Беклометазон + Формотерол (МНН)

Фармакодинамика

Комбинация содержит беклометазона дипропионат и формотерол. Эти два активных вещества с разными механизмами действия проявляют аддитивные эффекты в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы.

Применяемый ингаляционно в рекомендуемых дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие на уровне дыхательных путей и легких, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту ее обострений, но при этом имеет меньшее количество побочных эффектов, чем ГКС системного действия.

Формотерол является селективным агонистом β₂-адренергических рецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее действие после ингаляции разовой дозы формотерола наступает быстро (в течение 1–3 мин) и продолжается в течение 12 ч.

Бронхиальная астма

Клиническая эффективность комбинации беклометазон + формотерол при применении в качестве регулярной терапии. Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений бронхиальной астмы.

В ходе клинического исследования было показано, что эффект на ФВД комбинации беклометазон + формотерол соответствует таковому при совместном применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает эффект на ФВД одного беклометазона дипропионата.

Клиническая эффективность комбинации беклометазон + формотерол при применении в качестве регулярной и облегчающей терапии (Maintenance And Reliever Therapy — MART). В клиническом исследовании, проведенном у взрослых пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой средней и тяжелой степени, проводилось сравнение эффективности комбинации беклометазон + формотерол в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза в сутки) и по потребности для снятия симптомов астмы (в общей сложности до 8 ингаляций/сут) и эффективности комбинации беклометазон + формотерол в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза в сутки) плюс применение сальбутамола по потребности. Было показано, что комбинация беклометазон + формотерол при ее применении для регулярной терапии и снятия симптомов астмы достоверно увеличивала время до развития первого тяжелого обострения бронхиальной астмы (определяется как утяжеление течения бронхиальной астмы, приводящее к госпитализации или лечению в блоке интенсивной терапии или к необходимости приема пероральных ГКС в течение более чем 3 дней), по сравнению с применением этой комбинации в качестве регулярной терапии плюс применение сальбутамола по потребности.

Частота развития тяжелого обострения бронхиальной астмы на 1 пациенто-год была значительно и статистически достоверно ниже в группе пациетов, получавших комбинацию беклометазон + формотерол в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов астмы, по сравнению с группой пациентов, принимавших эту комбинацию в качестве регулярной терапии и сальбутамол при симптомах астмы (0,1476 против 0,2239 соответственно). Пациенты в группе применения комбинации беклометазон + формотерол в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов астмы достигали более значимого клинического улучшения в контроле над симптомами бронхиальной астмы. В обеих группах наблюдалось одинаковое уменьшение среднего количества ингаляций в сутки для снятия симптомов астмы и процента пациентов, принимающих ЛС для снятия симптомов астмы.

В другом клиническом исследовании, проведенном у пациентов с бронхиальной астмой, при применении провокации бронхоспазма метахолином было показано, что однократная доза комбинации беклометазон + формотерол 100/6 мкг обеспечивала быстрый бронходилатирующий эффект и быстрое уменьшение одышки, подобно таковому при применении сальбутамола в дозе 200 мкг.

ХОБЛ

У пациентов с тяжелой ХОБЛ (средние значения ОФВ₁, составляющие 42–43% от расчетной нормы) комбинация беклометазон + формотерол в дозе 100/6 мкг 2 раза в сутки вызывала улучшение показателя ОФВ₁, определяемого утром перед применением очередной ингаляционной дозы, сопоставимое с улучшением такового при применении фиксированной комбинации будесонид + формотерол (400/12 мкг 2 раза в сутки), и бóльшую эффективность по сравнению с монотерапией формотеролом (12 мкг 2 раза в сутки). При применении комбинации беклометазон + формотерол среднее количество обострений за год, определявшихся как стойкое усиление симптомов, требующее приема пероральных ГКС и/или антибиотиков, обращения в отделение неотложной помощи или госпитализации пациента, было подобным таковому при применении фиксированной комбинации будесонид + формотерол. В отношении частоты обострений ХОБЛ комбинация беклометазон + формотерол не имела преимуществ по сравнению с монотерапией формотеролом.

Фармакокинетика

Системная экспозиция активных веществ (беклометазона дипропионата и формотерола) в фиксированной комбинации сравнивалась с таковой при применении беклометазона дипропионата и формотерола отдельно.

У здоровых добровольцев, получавших однократно комбинацию беклометазон + формотерол (4 дозы по 100/6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (4 дозы по 6 мкг), AUC главного активного метаболита беклометазона дипропионата — беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) — и его С_mах при применении фиксированной комбинации были соответственно на 35 и 19 % ниже, чем при применении беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, а скорость абсорбции наоборот была более высокой (0,5 против 2 ч).

После применения фиксированной комбинации или беклометазона дипропионата и формотерола по отдельности (из двух отдельных дозированных ингаляторов) Cmax формотерола в плазме была подобной, а его системная экспозиция незначительно выше при использовании фиксированной комбинации, чем при применении беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.

Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазона дипропионатом и формотеролом.

У здоровых добровольцев использование спейсера АэроЧамбер Плюс8 в сравнении со стандартным актуатором увеличивало поступление в легкие активного метаболита Б-17-МП и формотерола на 41 и 45% соответственно. Общая системная экспозиция формотерола не изменялась, общая системная экспозиция Б-17-МП снижалась на 10%, а общая системная экспозиция неизмененного беклометазона дипропионата увеличивалась.

Фармакокинетика беклометазона дипропионата

Абсорбция, распределение и метаболизм. Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, который обладает более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких, его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет около 2 и 62% от номинальной дозы соответственно. После в/в введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 и 120 л/ч соответственно), небольшим Vd в состоянии достижения Css в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим Vd его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-МП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21 -МП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна. Связь с белками плазмы умеренно высокая.

Экскреция. Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с фекалиями в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. T1/2 беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет 0,5 и 2,7 ч соответственно.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменение фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, т.к. он подвергается очень быстрому метаболизму под действием эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов — Б-21-МП, Б-17-МП и беклометазона.

Не предполагается увеличение системной экспозиции беклометазона дипропионата и его метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. они практически не выводятся почками.

Фармакокинетика формотерола

Абсорбция и распределение. После ингаляции формотерол абсорбируется как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60 до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется как минимум 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь Cmax неизмененного формотерола достигается в течение 0,5–1 ч. Связь формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64% с 34-процентным связыванием с альбумином. Не наблюдалось насыщение связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении терапевтических доз. T1/2 после приема внутрь составляет 2–3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 до 96 мкг является линейной.

Метаболизм. Формотерол интенсивно метаболизируется главным образом в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450.

Выведение. После однократной ингаляции формотерола в дозах от 12 до 96 мкг из порошкового ингалятора наблюдается линейное увеличение суммарной почечной экскреции формотерола. В среднем 8 и 25% дозы выделяется почками в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг T1/2 из плазмы составляет 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляют приблизительно 40 и 60% соответственно.

Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительное накопление одного энантиомера по сравнению с другим. После приема формотерола внутрь (40–80 мкг) у здоровых добровольцев 6–10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8% — в виде глюкуронидов.

В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом в виде метаболитов), а остальная часть — через кишечник с фекалиями. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Повышенная чувствительность к активным веществам комбинации; возраст до 18 лет.

Нет клинических данных по применению комбинации беклометазон + формотерол во время беременности. Исследования, проведенные на животных с одновременным применением беклометазона дипропионата и формотерола, показали наличие репродуктивной токсичности только при их высокой системной экспозиции. В связи с токолитическим действием β₂-адреномиметиков особую осторожность следует соблюдать во время родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения во время беременности и особенно в конце беременности или во время родов. Если возможно, следует применять другую, более безопасную при беременности, терапию.

Во время беременности комбинацию беклометазон + формотерол следует применять только в тех случаях, когда польза от ее применения превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется применять минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ.

Нет достаточного количества клинических данных по применению комбинации беклометазон + формотерол в период грудного вскармливания у человека.

Хотя отсутствуют данные экспериментов на животных, можно предполагать, что беклометазона дипропионат, как и другие ГКС, секретируется в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли формотерол в грудное молоко у человека, но у животных он выделялся в грудное молоко.

Комбинация беклометазон + формотерол может применяться у кормящих женщин исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для ребенка.

Комбинация содержит беклометазона дипропионат и формотерола фумарат, поэтому следует ожидать, что она может вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Нет данных о том, что их одновременное применение вызывает дополнительные побочные эффекты.

Нежелательные эффекты, которые ассоциировались с беклометазона дипропионатом и формотеролом, применяемыми в виде фиксированной комбинации или отдельных ЛС, представленны ниже и сгруппированы по системно-органным классам. Частота их встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости нежелательного эффекта не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фарингит; нечасто — грипп, грибковые инфекции полости рта, кандидоз глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — гранулоцитопения; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергический дерматит; очень редко — реакции гиперчувствительности, включая эритему, отеки губ, лица, глаз и глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко — угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипокалиемия, гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — дисфория; очень редко — отклонения в поведении, нарушения сна, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко — глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — тубоотит.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, удлинение интервала QTc, изменения ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия; редко — желудочковые экстрасистолы, стенокардия; очень редко — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: нечасто — гиперемия, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; нечасто — ринит, кашель, продуктивный кашель, болезненная чувствительность глотки, снижение эффективности или неэффективность ранее обычно помогавших пациенту при приступе бронхоспазма ЛС и мероприятий; редко — парадоксальный бронхоспазм; очень редко — одышка, обострение бронхиальной астмы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дисфагия, чувство жжения в губах, тошнота, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, гипергидроз; редко — крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы, миалгия; очень редко — замедление роста у детей и подростков.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко — периферические отеки; частота неизвестна — повышенная утомляемость.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — повышение уровня С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, повышение концентрации свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, глицерола в крови; редко — повышение АД, снижение АД; очень редко — снижение МПКТ.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно развитие парадоксального бронхоспазма (см. «Меры предосторожности»).

Следующие из наблюдаемых нежелательных реакций обычно ассоциируются с формотеролом: головная боль, тремор, ощущение сердцебиения, кашель, мышечные спазмы и удлинение интервала QTc.

Следующие нежелательные реакции обычно ассоциируются с применением беклометазона дипропионата: грибковые инфекции слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, дисфония, болезненная чувствительность глотки.

Возможность развития дисфонии и кандидоза могут быть уменьшены с помощью полоскания полости рта и глотки водой или чистки зубов после применения комбинации беклометазон + формотерол. Кандидоз, протекающий с клинической симптоматикой, может лечиться с помощью местной противогрибковой терапии при продолжении лечения комбинацией беклометазон + формотерол.

При применении ингаляционных ГКС, включая беклометазона дипропионат, могут возникать системные эффекты ГКС, в особенности при применении высоких доз ингаляционных ГКС в течение длительного времени. Они могут проявляться в виде угнетения функции надпочечников, уменьшения МПКТ, замедления роста у детей и подростков, развития катаракты и глаукомы (см. «Меры предосторожности»).

Могут также развиваться реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд с крапивницей, эритему или отек глаз, лица, губ и горла (глотки и гортани).

Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или полностью нивелировать действие формотерола. Комбинацию беклометазон + формотерол не следует применять одновременно с β-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев.

При совместном применении комбинации беклометазон + формотерол и других β-адренергических ЛС возможно усиление побочного действия формотерола, поэтому следует соблюдать осторожность, когда одновременно с формотеролом применяются теофиллин или другие β-адренергические ЛС.

Совместное применение комбинации беклометазон + формотерол и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных ЛС (терфенадин), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QTc и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к β₂-адреномиметикам.

Совместное применение ингибиторов МАО, а также ЛС, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии галогенированными углеводородами.

В результате применения β₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минералокортикостероидам, ГКС и диуретиками (см. «Меры предосторожности»). Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Ингаляционные дозы комбинации беклометазон + формотерол до 12 кумулятивных (общая доза беклометазона дипропионата 1200 мкг, формотерола 72 мкг) были изучены у пациентов с бронхиальной астмой. Кумулятивное лечение не вызывало нежелательные эффекты на жизненноважные функции, не наблюдались ни серьезные, ни тяжелые нежелательные эффекты.

Симптомы: чрезмерно высокие дозы формотерола могут привести к эффектам, типичным для β₂-адреномиметиков, — тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение интервала QTc, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.

Однократная ингаляция доз беклометазона дипропионата, значительно превышающих рекомендуемые, может приводить к временному угнетению функции коры надпочечников. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку в большинстве случаев (по данным определения концентрации кортизола в плазме крови) нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. У таких пациентов следует продолжать лечение в дозе, достаточной для контроля симптомов бронхиальной астмы.

При хроническом приеме чрезмерных доз беклометазона дипропионата может проявиться его системное действие — возникнуть значимое угнетение коры надпочечников вплоть до адреналового криза. Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или быстрое снижение дозы входящего в состав комбинации беклометазона.

При хронической передозировке беклометазона дипропионата имеется риск угнетения функции коры надпочечников (см. «Меры предосторожности»).

Лечение: при появлении симптомов передозировки формотерола показано поддерживающее основные функции организма и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях — госпитализация. Может быть рассмотрено применение кардиоселективных β-адреноблокаторов при соблюдении крайней осторожности, т.к. применение β-адреноблокаторов может вызвать бронхоспазм. Необходимо мониторирование содержания калия в плазме крови.

При хронической передозировке беклометазона рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. Лечение следует продолжать в дозе, достаточной для достижения контроля симптомов бронхиальной астмы.