Питавастатин (МНН)

Фармакодинамика

Питавастатин — конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина (ХС) — образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопление в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Клинические исследования показали эффективность питавастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина В (Аро-В), а также повышения концентрации ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 (Apo-A1).

Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)

Данные представлены следующим образом: доза (или плацебо); количество пациентов (N); ХС ЛПНП; ОХС¹; ХС ЛПВП; ТГ; Аро-В; Аро-А1.

Плацебо: 51; −4; −1,3; 2,5; −2,1; 0,3; 3,2.

1 мг: 52; −33,3; −22,8; 9,4; −14,8; −24,1; 8,5.

2 мг: 49; −38,2; −26,1; 9; −17,4; −30,4; 5,6.

4 мг: 50; −46,5; −32,5; 8,3; −21,2; −36,1; 4,7.

¹ Неотрректированное.

В контролируемых клинических исследованиях с участием 1687 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дислипидемией, включая 1239 пациентов, получавших терапевтические дозы (средняя исходная концентрация ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л), питавастатин достоверно снижал концентрацию ХС ЛПНП, ОХС, ХС не-ЛПВП, ТГ и Аро-В и повышал концентрацию ХС ЛПBП и Аро-А1. Уменьшались соотношения ОХС/ХС ЛПВП и Аро-В/Аро-А1. Концентрация ХС ЛПНП снижалась на 38–39% при применении питавастатина в дозе 2 мг и на 44–45% — в дозе 4 мг. Большинство пациентов, получавших дозу 2 мг, достигли целевого показателя ХС ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS) (<3 ммоль/л).

RxList.com

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании в 4 группах с активным контролем (моксифлоксацин) у 174 здоровых участников прием питавастатина в суточных дозах до 16 мг (в 4 раза превышает суточную МРДЧ) не был ассоциирован с клинически значимым удлинением интервала QTc или замедлением сердечного ритма.

Фармакокинетика

Всасывание. Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, С_mах в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Прием пищи не влияет на абсорбцию. С_mах питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный питавастатин подвергается энтерогепатической циркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина 51%.

RxList.com

Абсорбция. После приема внутрь Сmax питавастатина в плазме достигается примерно в течение 1 ч. Как Сmax, так и AUC_0–inf увеличиваются примерно пропорционально дозе при однократных дозах питавастатина от 1 до 24 мг 1 раз в день. Абсолютная биодоступность питавастатина в виде перорального раствора составляет 51%. При приеме пищи с высоким содержанием жира (50% жирности) Сmax питавастатина уменьшается на 43%, но AUC существенным образом не снижается. Сmax и AUC питавастатина не различаются после вечернего или утреннего приема ЛС. У здоровых добровольцев, получавших 4 мг питавастатина, процентное изменение от исходного ХС ЛПНП после вечерней дозы было немного больше, чем после утренней дозы. Питавастатин абсорбируется в тонком кишечнике и очень мало в толстом кишечнике.

Распределение. Питавастатин более чем на 99% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Средний Vd — 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для P-gp.

RxList.com

Распределение. Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Средний Vd— примерно 148 л. Ассоциация питавастатина и/или его метаболитов с клетками крови минимальна.

Метаболизм. В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин-глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-ГТ (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

Выведение. Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. T1/2 из плазмы варьирует от 5,7 ч (однократный прием) до 8,9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса — 43,4 л/ч после однократного приема внутрь.

RxList.com

Выведение. При пероральном приеме однократной дозы 32 мг ¹⁴С-питавастатина в среднем 15% радиоактивности выводится с мочой, в то время как в среднем 79% дозы выводится с фекалиями в течение 7 дней. T1/2 составляет около 12 ч.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях фармакокинетики питавастатина было показано, что у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.

RxList.com

Пожилые пациенты. В фармакокинетическом исследовании у здоровых молодых и пожилых (≥65 лет) добровольцев было показано, что Сmax и AUC питавастатина были на 10 и 30% соответственно выше у добровольцев пожилого возраста. Это не влияло на эффективность или безопасность питавастатина в клинических исследованиях.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.

RxList.com

Печеночная недостаточность. Сравнение параметров питавастатина проводили у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. Соотношение Сmax питавастатина у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составило2,7. Соотношение AUC_inf питавастатина у пациентов с умеренным нарушением функции печени и здоровых добровольцев составило3,8. Соотношение Сmax питавастатина у пациентов с легкими нарушениями функции печени и здоровых добровольцев было 1,6. Средние значения T1/2питавастатина при умеренной печеночной недостаточности, печеночной недостаточности легкой степени и у здоровых пациентов были 15, 10 и 8 ч соответственно.

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе отмечалось увеличение AUC в 1,8 и 1,7 раза соответственно.

RxList.com

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC_0–inf питавастатина на 102 и 86% выше, соответственно, чем те же параметры у здоровых добровольцев, в то время как Cmax питавастатина соответственно на 60 и 40% выше, чем у здоровых добровольцев. Пациентам проводили гемодиализ непосредственно перед приемом питавастатина, и они не подвергались процедуре гемодиализа во время исследования фармакокинетики. Пациенты, у которых проводился гемодиализ, имели 33 и 36% увеличение несвязанной фракции питавастатина по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с умеренными нарушениями функции почек соответственно.

В другом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²), не получающих гемодиализ, прием однократной дозы питавастатина 4 мг приводил к повышению AUC_0–inf и Cmax на 36 и 18% соответственно по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев. Как для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так и для здоровых добровольцев, средний процент несвязанной с белком фракции питавастатина был примерно 0,6%.

Эффект нарушения функции почек легкой степени на экспозицию питавастатина не изучали.

Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раза в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности питавастатина.

RxList.com

Пол. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев мужского и женского пола показано, что Сmax и AUC питавастатина были на 60 и 54% выше соответственно у женщин. В клинических исследованиях это не оказывало влияние на эффективность или безопасность питавастатина у женщин.

Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности, такие факторы, как пол и возраст, не влияли на фармакокинетику питавастатина.

RxList.com

Раса. В фармакокинетических исследованиях Сmax и AUC питавастатина были на 21 и 5% нижесоответственно у здоровых добровольцев-афроамериканцев по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев-европеоидов. Сравнение фармакокинетики у добровольцев-европеоидов и добровольцев из Японии не выявило существенных различий в показателях Сmax и AUC.

Лекарственное взаимодействие

Основным путем метаболизма питавастатина является глюкуронирование с участием УДФ-ГТ печени с последующим образованием лактона питавастатина. Цитохром Р450 принимает только минимальное участие в метаболизме.

Влияние совместно применяемых веществ на системную экспозицию питавастатина

Рядом с названием совместно применяемого ЛС указан режим дозирования, затем изменение AUC¹ питавастатина, затем изменение Cmax¹ питавастатина.

Циклоспорин: питавастатин 2 мг 1 раз в день в течение 6 дней + циклоспорин 2 мг/кг на 6-й день; увеличение AUC в 4,6 раза²; Cmax — в 6,6 раза².

Эритромицин: питавастатин 4 мг однократная доза на 4-й день + эритромицин 500 мг 4 раза в день ежедневно в течение 6 дней; увеличение AUC в 2,8 раза²; Cmax — в 3,6 раза².

Рифампицин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней; увеличение AUC на 29%; Cmax — в 2 раза.

Атазанавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день + атазанавир 300 мг ежедневно в течение 5 дней; увеличение AUC на 31%; Cmax — на 60%.

Дарунавир/ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й дни и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день с 6-го по 16-й дни; уменьшение AUC на 26%; уменьшение Cmax на 4%.

Лопинавир/ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день с 9-го по 24-й дни; уменьшение AUC на 20%; Cmax — на 4%.

Гемфиброзил: питавастатин 4 мг 1 раз в день + гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней; увеличение AUC на 45%; Cmax — на 31%.

Фенофибрат: питавастатин 4 мг 1 раз в день + фенофибрат 160 мг 1 раз в день в течение 7 дней; увеличение AUC на 18%; Cmax — на 11%.

Эзетимиб: питавастатин 2 мг 1 раз в день + эзетимиб 10 мг в течение 7 дней; уменьшение AUC на 2%; Cmax — на 0,2%.

Эналаприл: питавастатин 4 мг 1 раз в день + эналаприл 20 мг в день в течение 5 дней; увеличение AUC на 6%; уменьшение Cmax на 7%.

Дигоксин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + дигоксин 0,25 мг в течение 7 дней; увеличение AUC на 4%; уменьшение Cmax на 9%.

Дилтиазем пролонгированного действия: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 11–15-й дни и дилтиазем пролонгированного действия 240 мг в 6–15-й дни; увеличение AUC на 10%; Cmax — на 15%.

Грейпфрутовый сок: питавастатин однократная доза 2 мг на 3-й день + грейпфрутовый сок в течение 4 дней; увеличение AUC на 15%; уменьшение Cmax на 12%.

Итраконазол: питавастатин однократная доза 4 мг на 4-й день + итраконазол 200 мг ежедневно в течение 5 дней; уменьшение AUC на 23%; Cmax — на 22%.

¹ Представленные данные обозначают х-кратные изменения и представляют собой соотношение оцениваемого параметра при совместном применении и применении только одного питавастатина (т.е. однократное = без изменений). Данные представлены как процент изменений, отображающий процентную разницу по отношению к питавастатину одному (т.е. 0% = отсутствие изменений).

² Cчитается клинически значимым.

Влияние питавастатина на системную экспозицию других ЛС при их совместном применении

Рядом с названием совместно применяемого ЛС указан режим дозирования, затем изменение AUC¹ другого ЛС, затем изменение Cmax¹ другого ЛС.

Атазанавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день + атазанавир 300 мг ежедневно в течение 5 дней; увеличение AUC на 6%; Cmax — на 13%.

Дарунавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день в 6–16-й дни; увеличение AUC на 3%; Cmax — на 6%.

Лопинавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день в 9–24-й дни; уменьшение AUC на 9%; уменьшение Cmax на 7%.

Ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день в 9–24-й дни; уменьшение AUC на 11%; Cmax — на 11%.

Ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день в 6–16-й дни; увеличение AUC на 8%; Cmax — на 2%.

Эналаприл: питавастатин 4 мг 1 раз в день + эналаприл 20 мг в день в течение 5 дней; увеличение AUC эналаприла на 12% и уменьшение AUC эналаприлата на 1%; увеличение Cmax эналаприла на 1% и уменьшение Cmax эналаприлата на 1%.

Варфарин в индивидуальной дозировке (2–7 мг) в течение 8 дней + питавастатин 4 мг 1 раз в день в течение 9 дней; увеличение AUC R-варфарина на 7% и S-варфарина на 6%; увеличение Cmax R-варфарина на 6% и S-варфарина на 3%.

Эзетимиб: питавастатин 2 мг 1 раз в день + эзетимиб 10 мг в течение 7 дней; увеличение AUC на 9%; Cmax — на 2%.

Дигоксин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + дигоксин 0,25 мг в течение 7 дней; уменьшение AUC на 3%; Cmax — на 4%.

Дилтиазем пролонгированного действия: питавастатин 4 мг 1 раз в день в дни 1–5-й и 11–15-й и дилтиазем пролонгированного действия 240 мг в 6–15-й дни; уменьшение AUC на 2%; Cmax — на 7%.

Рифампицин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней; уменьшение AUC на 15%; Cmax — на 18%.

¹ Данные обозначают процент изменения и представляют собой различие в оцениваемом параметре при совместном применении и применении только одного питавастатина (т.е. однократное = без изменений). Данные представлены как процент изменений, отображающий процентную разницу по отношению к питавастатину одному (т.е. 0% = отсутствие изменений).

Повышенная чувствительность к питавастатину и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью, заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); миопатия, одновременный прием циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение питавастатина при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении питавастатином следует использовать надежные методы контрацепции. Так как холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения питавастатином во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за 1 мес до зачатия. При наступлении беременности во время применения питавастатина лечение следует немедленно прекратить.

Применение питавастатина в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком лактирующих женщин отсутствуют. При необходимости применения питавастатина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — X.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения питавастатина у беременных женщин не проведено, хотя имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При проспективном наблюдении около 100 случаев беременности у женщин, лечившихся другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, случаи врожденных аномалий, спонтанных выкидышей и смерти плода/мертворождений не превышали частоту, ожидаемую в общей популяции. Однако это исследование могло исключить только в 3–4 раза повышенный риск врожденных аномалий по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев медикаментозное лечение было начато до беременности и прекращено во время I триместра, когда была установлена беременность.

Исследования репродуктивной токсичности у крыс показали, что питавастатин проникает через плаценту и находится в фетальных тканях в концентрации ≤36% от концентрации в плазме матери после однократной дозы 1 мг/кг/сут во время беременности.

В контролируемых клинических исследованиях при приеме рекомендованных доз менее 4% пациентов, получавших лечение питавастатином, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Наиболее распространенной была миалгия.

В зависимости от частоты возникновения, выделяют следующие нежелательные реакции в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто — ≥10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000 и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения: нечасто — анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто — анорексия.

Нарушение психики: часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, нарушение вкуса, сонливость.

Со стороны органов чувств: нечасто — звон в ушах; редко — снижение остроты зрения.

Со стороны кожных покровов: нечасто — кожный зуд, сыпь; редко — крапивница, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, артралгия; нечасто — мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — поллакиурия.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто — боли в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, рвота; редко — глоссодиния, острый панкреатит, холестатическая желтуха.

Лабораторные показатели: нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз — ACT, АЛТ, повышение активности КФК.

В клинических исследованиях после приема питавастатина наблюдалось повышение активности КФК в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1,8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у 1 пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг питавастатина (0,04%) в программе клинических исследований.

Прочие: нечасто — астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферические отеки.

Опыт постмаркетингового применения

Двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения было проведено приблизительно у 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, а не 4 мг. У 10,4% пациентов были зарегистрированы нежелательные реакции, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7,4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных реакций. Частота возникновения миалгии составляла 1,08%. Большинство нежелательных реакций были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных реакции была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4%) или заболевание печени или почек (13,5%).

Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрациониого наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях при применении питавастатина в рекомендуемых дозах, приведены ниже.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — нарушение функции печени, заболевание печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миопатия, рабдомиолиз.

В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись 2 сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0,01% пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию, у пациентов, лечившихся питавастатином во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в т.ч. рабдомиолизе с летальным исходом.

Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных реакциях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях).

Со стороны нервной системы: нечасто — гипестезия.

Со стороны пищеварительной системы: редко — абдоминальный дискомфорт.

Нежелательные явления при применении других статинов:

- нарушение сна, включая кошмарные сновидения;

- амнезия;

- сексуальная дисфункция;

- депрессия;

- интерстициальное заболевание легких;

- сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела ≥30 кг/м², повышенная концентрация ТГ; артериальная гипертензия в анамнезе);

- повышение гликозилированного гемоглобина.

RxList.com

Из 4798 пациентов, включенных в 10 контролируемых клинических исследований и 4 последующих открытых расширенных исследования, 3291 пациент ежедневно получал питавастатин от 1 до 4 мг. Средняя непрерывная экспозиция питавастатина (от 1 до 4 мг) составила 36,7 нед (медиана 51,1 нед). Средний возраст пациентов был 60,9 года (диапазон: 18–89 лет) и распределение по полу было следующим: 48% мужчин и 52% женщин. Примерно 93% пациентов были европеоидами, 7% были из Азии, в т.ч. Индии, 0,2% — афроамериканцы и 0,3% — латиноамериканцы и др.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования питавастатина проводились в различных популяциях и при разном дизайне исследований, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях питавастатина, не может непосредственно сравниваться с таковой в клинических исследованиях других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Побочные реакции¹, отмеченные в контролируемых клинических краткосрочных (до 12 нед) исследованиях у ≥2% пациентов, принимавших питавастатин с частотой, превышающей плацебо

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта в группе плацебо (N=208); при дозе питавастатина 1 мг (N=309); 2 мг (N=951); 4 мг (N=1540).

Боль в спине — 2,9%; 3,9%; 1,8%; 1,4%.

Запор — 1,9%; 3,6%; 1,5%; 2,2%.

Диарея — 1,9%; 2,6%; 1,5%; 1,9%.

Миалгия — 1,4%; 1,9%; 2,8%; 3,1%.

Боль в конечности — 1,9%; 2,3%; 0,6%; 0,9%.

¹ Предпочтительные термины побочных реакций в соответствии с MedDRA.

Другими побочными реакциями, отмеченными в клинических исследованиях, были артралгия, головная боль, грипп, назофарингит.

Сообщалось также о следующих нарушениях лабораторных показателей: повышение КФК, трансаминаз, ЩФ, билирубина и глюкозы.

В контролируемых клинических исследованиях и открытых расширенных исследованиях 3,9% (1 мг), 3,3% (2 мг) и 3,7% (4 мг) питавастатинлеченых больных прекратили прием ЛС из-за неблагоприятных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые вели к прекращению лечения, были повышение КФК (0,6% при 4 мг) и миалгия (0,5% при 4 мг).

При применении питавастатина сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, зуд и крапивницу.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного использования питавастатина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Побочные реакции, связанные с терапией питавастатином, о которых сообщалось с момента начала применения питавастатина, независимо от оценки причинно-следственных связей, включают в себя следующие: дискомфорт в животе, боль в животе, диспепсия, тошнота, астения, повышенная утомляемость, недомогание, гепатит, желтуха, фатальная и нефатальная печеночная недостаточность, головокружение, гипестезия, инсомния, депрессия, интерстициальное заболевание легких, эректильная дисфункция и мышечные спазмы.

Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Сообщения об отказе лечения статинами, как правило, не носили существенный характер, симптомы были обратимы после прекращения приема статинов, с вариабельным временем появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (медиана 3 нед).

Питавастатин активно транспортируется в гепатоцит человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов [ОАТР]), которые могут быть включены в некоторые из следующих взаимодействий.

Циклоспорин: одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Питавастатин противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.

Эритромицин: одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.

Гемфиброзил и другие фибраты: в редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина, с фенофибратом — к увеличению AUC питавастатина в 1,2 раза.

Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах): исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) питавастатин следует назначать с осторожностью.

Фузидовая кислота: были зарегистрированы тяжелые мышечные нарушения, такие как рабдомиолиз, которые приписывали взаимодействию между фузидовой кислотой и статинами. Во время лечения фузидовой кислотой рекомендовано временно прекратить применение питавастатина.

Рифампицин: одновременное назначение с питавастатином привело к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное назначение с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного холестерина. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента CYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин, известный субстрат P-gp, не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.

Варфарин: равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (MHO и ПВ) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и MНО.

Специфического лечения при передозировке нет.

Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

Таблетки питавастатина содержат лактозу, поэтому их нельзя назначать при непереносимости лактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.