Абатацепт (МНН)

Фармакодинамика

Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG₁ человека.

Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифферинцировки 28 (CD 28). У пациентов с ревматоидным артритом (РА) Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной жидкости. Активированные Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый — для распознавания специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй — (неспецифический) костимулирующий сигнал предполагает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с CD80 и CD86, селективно ингибируя этот путь. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти.

В исследованиях in vitro и на моделях животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление. In vitro абатацепт уменьшает активацию Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-α, инферферона-γ и ИЛ-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию инферферона-γ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика после п/к введения

Фармакокинетика абатацепта после п/к введения подчиняется линейной зависимости. Средние минимальные и максимальные Css устанавливались через 85 сут после начала лечения и составляли 32,5 мкг/мл (6,6–113,8 мкг/мл) и 48,1 мкг/мл (9,8–132,4 мкг/мл) соответственно. Биодоступность абатацепта при п/к введении составляет 78,6% его биодоступности при в/в введении. Средние значения системного клиренса (0,28 мл/ч/кг), Vd (0,11 л/кг), терминального T1/2 (14,3 сут) сопоставимы для п/к и в/в введения.

Было выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела. Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное назначение метотрексата, противовоспалительных средств, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.

Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта после п/к введения не проводились.

Фармакокинетика после в/в введения

При многократном в/в введении (дни 1, 15, 30, далее каждые 4 нед) наблюдалось пропорциональное увеличение значений Сmax и AUC в интервале доз от 2 до 10 мг/кг. При введении дозы 10 мг/кг T1/2 составил 13,1 дня, варьируя от 8 до 25 дней, Vss — 0,07 л/кг и варьировал в диапазоне значений от 0,02 до 0,13 л/кг. Значение системного клиренса составило около 0,22 мл/ч/кг, Css — около 25 мкг/мл, а Cmax — около 290 мкг/мл. Системная аккумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных РА при продолжительном повторном введении (с интервалами 1 мес) в дозе 10 мг/кг.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил более высокий клиренс абатацепта у пациентов с повышенной массой тела. Возраст и пол больных не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное применение метотрексата, НПВС, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.

Особые группы пациентов

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта не проводились.

Дети. Популяционный фармакокинетический анализ концентрации абатацепта в сыворотке крови у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом после введения дозы 10 мг/кг показал, что клиренс абатацепта (в пересчете на массу тела) у детей был выше, чем у взрослых пациентов — 0,44 и 0,3 мл/ч/кг соответственно. Возраст и пол больных не оказывали влияние на клиренс абатацепта. Vd и T1/2 у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом составили 0,12 л/кг и 11,2 дня соответственно. В результате более высокого клиренса абатацепта средние концентрации в сыворотке крови (пиковая и базовая) у детей были ниже, чем у взрослых.

Одновременное применение метотрексата, ГКС и НПВС не влияло на клиренс абатацепта.

Гиперчувствительность; совместное применение с блокаторами ФНО; тяжелые неконтролируемые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции), активные инфекции (в т.ч. туберкулез) до установления контроля над ними; совместное применение с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой; беременность и период лактации; возраст до 18 лет (п/к введение) или 6 лет (в/в введение) (эффективность и безопасность не изучены).

Категория действия на плод по FDA — C.

В связи с отсутствием клинических исследований с участием беременных женщин, абатацепт не должен применяться при беременности.

Абатацепт может проникать через плацентарный барьер, что в свою очередь может привести к повышению риска развития инфекций у новорожденного. Безопасность применения живых вакцин у новорожденных, подвергавшихся воздействию абатацепта во время их внутриутробного развития, не установлена. Применение живых вакцин у таких новорожденных не рекомендуется в течение 10 нед с момента последнего введения абатацепта матери.

Неизвестно, проникает ли абатацепт в грудное молоко, поэтому кормить грудью при его применении не следует.

Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции (HЛP), выявленные при применении абатацепта в клинических и постмаркетинговых исследованиях, где абатацепт или плацебо использовались совместно с другими видами терапии РА.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении абатацепта были головная боль, тошнота и инфекции верхних дыхательных путей.

HЛP сгруппированы по органам и системам и представлены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеит и назофарингит); часто — инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхит), мочевыводящих путей, герпетические инфекции (включая простой герпес, герпес ротовой полости и опоясывающий лишай), ринит, пневмония, грипп; нечасто — инфекции зубов, онихомикоз, сепсис, инфекции скелетно-мышечной системы, кожные абсцессы, пиелонефрит, воспаление органов таза; редко — туберкулез, инфекции ЖКТ, бактериемия.

Доброкачественные и злокачественные опухоли (включая кисты и полипы): нечасто — базально-клеточный рак кожи (п/к введение), ороговевающий рак кожи, папилломы кожи; редко — базально-клеточный рак кожи (в/в введение), лимфома, злокачественные новообразования легких (п/к введение), миелодиспластический синдром (в/в введение).

Со стороны органов кроветворения: часто — лейкопения; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Нарушение психики: нечасто — депрессия, тревога, нарушения сна (в т.ч. бессонница).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезии; нечасто — мигрень.

Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит; нечасто — сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны ССС: часто — повышение АД, приливы; нечасто — тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД, чувство жара, васкулит.

Со стороны органов дыхания: часто — кашель, обострение ХОБЛ, одышка (в/в введение); нечасто — бронхоспазм, одышка, диспное, бронхит (в/в введение); редко — спазм в горле (п/к введение).

Со стороны органов пищеварения: часто — боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит; нечасто — гастрит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь (включая дерматит), алопеция, зуд (п/к введение); нечасто — склонность к образованию кровоподтеков (п/к введение) или образование кровоподтеков (в/в введение), сухость кожи, псориаз (п/к введение), эритема, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях; нечасто — артралгия.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто — аменорея, меноррагия.

Общие расстройства и местные реакции: часто — повышенная утомляемость, астения, реакции в месте введения (п/к введение); нечасто — гриппоподобный синдром, увеличение массы тела; редко (в/в введение) — реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, удушье, анафилактический шок).

Лабораторные показатели: часто — отклонения лабораторных показателей функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Описание отдельных НЛР

П/к введение

Наиболее частыми серьезными инфекциями (частота 0,1–0,4%) при лечении абатацептом были пневмония, воспаление подкожной клетчатки, локальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, дивертикулит и острый пиелонефрит. В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, сóлидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). При применении абатацепта у пациентов с РА не отмечалось увеличение частоты развития злокачественных новообразований.

У некоторых пациентов (в среднем 2,6%) в месте введения наблюдались нежелательные явления в виде зуда, гематомы, эритемы слабой или умеренной степени выраженности, не требующие отмены применения.

При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ нежелательные явления наблюдались чаще, чем в группе плацебо, в т.ч. серьезные — обострение ХОБЛ и бронхит. Респираторные расстройства (включая одышку и обострение ХОБЛ) наблюдались у 5,9% пациентов.

У 9,3% пациентов наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены абатацепта. Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови. Данные, касающиеся образования антител к абатацепту, не отличались между группами пациентов, получавших абатацепт сразу в виде п/к инъекции и переведенных с в/в на п/к введение.

В/в введение

У 1,8% взрослых пациентов наблюдались следующие серьезные НЛР, связь которых с абатацептом по крайней мере возможна: пневмония, воспаление подкожной клетчатки, местные инфекции, инфекции мочевых путей, бронхит, дивертикулит и острый пиелонефрит.

Профиль НЛР у взрослых пациентов и детей одинаковый. В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении абатацептом, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, сóлидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). Частота злокачественных опухолей у пациентов с РА при применении абатацепта не повышалась.

У 9,8% пациентов при введении абатацепта (в течение 1 ч после начала инфузии) наблюдались острые реакции в месте введения, такие как головная боль (1,8%), головокружение (2,1%) и повышение АД (1,2%). Прочие острые реакции на введение абатацепта наблюдались у 0,1–1,0% пациентов и включали понижение АД, одышку, тошноту, приливы, крапивницу, кашель, реакции гиперчувствительности, зуд, сыпь.

Анафилактические реакции при введении абатацепта наблюдались редко, реакции гиперчувствительности — нечасто. Другие реакции, потенциально связанные с гиперчувствительностью, такие как снижение АД, крапивница и нарушение дыхания, возникавшие в течение 24 ч после начала инфузии, также наблюдались нечасто.

У 4,8% пациентов, получавших абатацепт до 8 лет, наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены лечения (>42 дней с момента последнего введения). Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетинговых исследований было установлено, что системные реакции на инфузионное введение были схожими с реакциями, выявленными в ходе клинических исследований, за исключением одного случая анафилаксии с летальным исходом. НЛР при п/к введении абатацепта включали зуд, чувство стеснения в горле, одышку.

При применении абатацепта совместно с блокаторами ФНО-α увеличивается риск возникновения серьезных инфекций, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется. При переводе пациента с лечения блокатором ФНО-α на терапию абатацептом следует контролировать состояние пациента в связи с возможным развитием инфекции.

Абатацепт можно применять совместно с базисными противовоспалительными ЛС — метотрексат, ГКС, салицилаты, НПВС, а также реже используемыми противовоспалительными средствами — хлорохин/гидроксихлорохин, сульфасалазин и лефлуномид. Не наблюдалось изменение клиренса абатацепта при совместном применении с метотрексатом, НПВС, ГКС и ингибиторами ФНО-α.

Сведений о безопасности и эффективности комбинации абатацепта с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой недостаточно, поэтому совместное применение с этими средствами не рекомендуется.

Абатацепт не изучался в комбинации с ЛС, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.

Дозы до 50 мг/кг (при в/в введении) не вызывали явных токсических эффектов. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и при необходимости — симптоматическое лечение.

Симптомов передозировки не описано.