Алендроновая кислота + Колекальциферол (МНН)

Фармакодинамика

Алендронат

Натрия алендронат — бисфосфонат, который ингибирует опосредованный остеокластами процесс костной резорбции, не оказывая прямого влияния на образование новой костной ткани. Доклинические исследования показывают, что алендронат преимущественно локализуется в зонах активной резорбции кости. Он подавляет активность остеокластов, но не оказывает влияние на привлечение и прикрепление остеокластов. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань.

Колекальциферол (витамин D₃)

Витамин D₃ образуется в коже путем превращения 7-дегидрохолестерина в витамин D₃ под действием УФ излучения. При недостатке солнечного света витамин D₃ является незаменимым компонентом пищи.

Витамин D₃ метаболизируется до 25-гидроксивитамина D₃ в печени, где и происходит его накопление. Превращение в активный кальциймобилизирующий гормон 1,25-дигидроксивитамин D₃ (кальцитриол) происходит в почках и тщательно регулируется. Основное действие 1,25-дигидроксивитамина D₃ заключается в увеличении кишечной абсорбции кальция и фосфатов, а также в регуляции уровня кальция в плазме, выведения кальция и фосфатов почками, формирования костной ткани и ее резорбции.

Витамин D₃ необходим для нормального формирования костной ткани. Недостаточность витамина D₃ развивается в тех случаях, когда пребывание на солнце и потребление витамина D₃ с пищей не покрывают потребностей человека. Гиповитаминоз вызывает отрицательный баланс кальция, потерю костной массы, повышенный риск переломов. В тяжелых случаях витаминная недостаточность приводит к вторичному гипопаратиреозу, гипофосфатемии, миастении и остеомаляции с дальнейшим возрастанием риска падений и переломов у пациентов с остеопорозом. Дополнительный прием витамина D₃ снижает эти риски и их последствия.

Фармакокинетика

Алендронат

Всасывание. Биодоступность алендроната в дозе 5–70 мг при приеме внутрь натощак не позднее чем за 2 ч до стандартного завтрака составляет 0,64% у женщин и 0,6% у мужчин от в/в дозы. При приеме алендроната натощак за час или полчаса до стандартного завтрака биодоступность снижалась до 0,46 и 0,39% соответственно. При остеопорозе алендронат эффективен при применении натощак не позднее чем за 30 мин до первого приема пищи или жидкости.

Биодоступность алендроната в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол (70 мг/5600 ME) эквивалентна его биодоступности в виде алендроната 70 мг.

Биодоступность алендроната незначительна при его назначении одновременно с приемом пищи или в течение 2 ч после стандартного завтрака. Одновременный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает его биодоступность приблизительно на 60%.

При приеме преднизона внутрь (20 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней) у здоровых лиц не происходит клинически значимого изменения биодоступности алендроната (среднее увеличение биодоступности составляло 20–44%).

Распределение. Исследования на крысах показывают, что после в/в введения в дозе 1 мг/кг алендронат распределяется в мягкие ткани, а затем быстро перераспределяется в кости либо выводится с мочой. У человека средний Vss, за исключением костной ткани, составляет по меньшей мере 28 л. При пероральном приеме в терапевтических дозах концентрация алендроната в плазме крови не поддается аналитическому определению (<5 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет»78%.

Метаболизм. Нет данных о том, что алендронат подвергается метаболизму в организме человека или животных.

Выведение. После однократного в/в введения алендроната, меченного ¹⁴С, приблизительно 50% радиоактивного алендроната выводится с мочой в течение 72 ч. Выведение меченного алендроната с калом — незначительно или не определяется. После однократного в/в введения алендроната в дозе 10 мг его почечный клиренс составляет 71 мл/мин, системный клиренс не превышает 200 мл/мин. Через 6 ч после в/в введения концентрация в плазме крови снижается более чем на 95%. Конечный Т1/2 у человека превышает 10 лет, что отражает высвобождение алендроната из костей скелета. Алендронат не выводится через кислотный или щелочной почечный транспорт у крыс, его влияние на выведение других ЛС этим путем у человека не предполагается.

Колекальциферол

Всасывание. При применении комбинации алендроновая кислота + колекальциферол (70 мг/5600 ME) у здоровых добровольцев (мужского и женского пола) после утреннего сна натощак за 2 ч до приема пищи среднее значение AUC_0–80) для витамина D₃ (без поправки на эндогенный витамин D₃) составляет 490,2 нг×ч/мл. Средняя Сmax витамина D₃ составляет 10,6 нг/мл, а среднее Тmax в сыворотке — 12 ч. Биодоступность 5600 ME витамина D₃ в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол сходна с биодоступностью 5600 ME витамина D₃ при изолированном приеме.

Распределение. После всасывания витамин D₃ поступает в кровь в составе хиломикронов и быстро распределяется в основном в печень, где метаболизируется до его основной формы накопления 25-гидроксивитамина D₃. Меньшие количества распределяются в жировую и мышечную ткани, где кумулируются в виде витамина D₃ для дальнейшего постепенного высвобождения в кровоток. Витамин D₃ циркулирует в кровотоке, связанный с витамин-D-связывающим белком.

Метаболизм. Витамин D₃ быстро метаболизируется путем гидроксилирования в печени до 25-гидроксивитамина D₃, который в свою очередь метаболизируется в почках до 1,25-дигидроксивитамина D₃, являющегося биологически активной формой витамина. Перед выведением витамина происходит его дальнейшее гидроксилирование. Незначительное количество витамина D₃ перед выведением подвергается глюкуронированию.

Выведение. При приеме радиоактивного витамина D₃ у здоровых лиц средняя экскреция радиоактивного колекальциферола с мочой составляла 2,4% спустя 48 ч, с калом — 4,9% спустя 4 сут. В обоих случаях радиоактивный колекальциферол выводился преимущественно в виде метаболитов.

Средний Т1/2 витамина D₃ после перорального приема комбинации алендроновая кислота + колекальциферол (70 мг/5600 ME) составляет приблизительно 24 ч.

Почечная недостаточность

Доклинические исследования показывают, что алендронат, не поступивший в костную ткань, быстро выводится с мочой. После многократного в/в введения в общей дозе до 35 мг/кг у животных доказательств отложения препарата в костях не обнаружено. Несмотря на отсутствие клинических данных, вероятно, что, как и у животных, при нарушении почечной функции у пациентов выведение алендроната с мочой ухудшается. При нарушении функции почек возможно усиление накопления алендроната в костной ткани.

Заболевания пищевода, замедляющие его опорожнение, например стриктуры или ахалазия; неспособность сидеть или стоять прямо в течение 30 мин; гиперчувствительность к любому компоненту комбинации алендроновая кислота + колекальциферол; гипокальциемия; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <35 мл/мин); тяжелый дефицит витамина D; тяжелый гипопаратиреоз; мальабсорбция кальция; беременность и грудное вскармливание; детский возраст (до 18 лет).

Комбинация алендроновая кислота + колекальциферол предназначена для лечения женщин только в постклимактерическом периоде и противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания.

Данные о применении комбинации алендроновая кислота + колекальциферол при беременности отсутствуют. Исследования алендроната на животных не выявили прямого повреждающего действия в отношении беременности, развития эмбриона/плода или постнатального развития. Применение алендроната у крыс при беременности вызывало нарушение родовой деятельности вследствие гипокальциемии. Исследования на животных выявили гиперкальциемию и репродуктивную токсичность при применении витамина D в высоких дозах.

Неизвестно, проникает ли алендронат в грудное молоко. Колекальциферол и некоторые его активные метаболиты проникают в грудное молоко.

Фертильностъ

Бисфосфонаты встраиваются в костную ткань, из которой они постепенно высвобождаются в течение многих лет. Количество бисфосфоната, которое может встроиться в кость и т.о. попасть обратно в системный кровоток, прямо пропорционально дозе и продолжительности применения бисфосфоната. Данные о риске для плода у человека отсутствуют, однако существует теоретический риск повреждения плода, особенно костного скелета, если беременность наступит по завершении курса бисфосфоната. Влияние таких переменных, как длительность периода между прекращением терапии бисфосфонатом и зачатием, конкретный вид бисфосфоната и способ введения (в/в или пероральный) в отношении данного риска не изучалось.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являются нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, включая боль в животе, диспепсию, язву пищевода, дисфагию, вздутие живота и кислую отрыжку (≥1/100, <1/10). О следующих нежелательных реакциях сообщалось во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения алендроната.

Дополнительных нежелательных реакций для комбинации алендроновая кислота + колекальциферол установлено не было.

Частота нежелательных реакций установлена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: редко — симптоматическая гипокальциемия, часто на фоне факторов предрасположенности¹.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение²; нечасто — нарушение вкусовых ощущений².

Со стороны органа зрения: нечасто — воспаление глаза (увеит, склерит, эписклерит).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — системное головокружение²; очень редко — остеонекроз наружнего слухового канала (нежелательная реакция класса бисфосфонатов).

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диспепсия, запор, диарея, метеоризм, язва пищевода³, дисфагия³, вздутие живота, кислая отрыжка; нечасто — тошнота, рвота, гастрит, эзофагит³, эрозии пищевода³, мелена²; редко — стриктура пищевода³, изъязвление пищевода³, перфорация язвы, кровотечение верхних отделов ЖКТ¹, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция², зуд²; нечасто — кожная сыпь, эритема; редко — кожная сыпь со светочувствительностью, тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз⁴.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — скелетно-мышечная боль (костей, мышц или суставов), иногда сильная боль^1,2; часто — припухлость суставов²; редко — остеонекроз челюсти^1,4, атипичный подвертельный и диафизарный переломы бедра (нежелательная реакция класса бисфосфонатов)⁵.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения², периферический отек²; нечасто — преходящие симптомы как реакция острой фазы (миалгия, недомогание и редко — лихорадка), обычно в связи с началом лечения².

¹См. «Меры предосторожности».

²В клинических исследованиях частота была сопоставимой для группы ДВ и группы плацебо.

³См. «Меры предосторожности».

⁴Данная нежелательная реакция была установлена в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота «редко» была установлена на основании соответствующих клинических исследований.

⁵Установлено при постмаркетинговом применении.

Алендронат

Всасывание алендроната может нарушаться, если он в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол принимается одновременно с пищей, напитками (включая минеральную воду), кальцийсодержащими ЛС, антацидами и другими ЛС для перорального применения. В связи с этим интервал между приемом комбинации алендроновая кислота + колекальциферол и другими ЛС, принимаемыми внутрь, должен составлять не менее 30 мин.

Поскольку применение НПВС связано с развитием эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и алендроната (в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол).

Колекальциферол

Олестра, минеральные масла, орлистат, а также секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол) могут затруднять всасывание витамина D (в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол). Противосудорожные ЛС, циметидин, тиазидные диуретики могут ускорять катаболизм витамина D (в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол).

Алендронат

Симптомы: возможны гипокальциемия, гипофосфатемия и нежелательные реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ — диспепсия, изжога, эзофагит, гастрит, язва желудка и пищевода.

Лечение: специфического лечения передозировки алендроната нет. При передозировке комбинации алендроновая кислота + колекальциферол следует принять молоко или антациды для связывания алендроната. Во избежание раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациенты должны сохранять вертикальное положение.

Колекальциферол

Токсичность витамина D не отмечалась у здоровых взрослых лиц при хроническом приеме в дозах ниже 10000 МЕ/сут. В клинических исследованиях с участием здоровых взрослых лиц прием витамина D₃ в суточной дозе 4000 ME в течение 5 мес не вызывал гиперкальциурию и гиперкальциемию.