Выберите город
Вернуться
Добавить аптеку

Амлодипин + Лизиноприл + Розувастатин (МНН)

Описание

Подробное описание

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин основан на фармакологических свойствах действующих веществ, входящих в ее состав.

Амлодипин

Производное дигидропиридина — БКК, оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол. При стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда, расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии), предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияние на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторное увеличение ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6–10 ч, длительность эффекта — 24 ч.

У пациентов с заболеваниями ССС (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза трех и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования ХСН; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемеческой этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Лизиноприл

Лизиноприл — ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение концентрации ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез ПГ. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к физическим нагрузкам у пациентов с ХСН. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия — через 1 ч после приема внутрь. Максимальный антигипертензивный эффект определяется через 6–7 ч и сохраняется в течение 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 мес. При резкой отмене лизиноприла не отмечено выраженного повышения АД. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНГI.

Розувастатин снижает повышенную концентрацию Хс ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ) и повышает концентрацию Хс ЛПВП, а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), Хс неЛПВП, Хс ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-1 (АпоА-1), снижает соотношение Хс ЛПНП/Хс ЛПВП, общий Хс/Хс ЛПВП, Хс неЛПВП/Хс ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.

Терапевгический эффект появляется в течение первой недели после начала терапии розувастатином и через 2 нед лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й нед и поддерживается при регулярном приеме.

Клиническая эффективность. Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией тип IIа и IIb по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрацию Хс ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема розувастатина в дозе 10 мг концентрация Хс ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс ЛПНП составляло 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозах от 5 до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (на 37–43% от исходного значения). Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и никотиновой кислотой в отношении концентрации Хс ЛПВП (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Амлодипин

Всасывание. После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью всасывается из ЖКТ. Сmах в плазме крови достигается через 6–12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение. Средний Vd составляет 21 л/кг, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая — в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97,5%), связывается с белками плазмы крови. Css в плазме крови достигается через 7–8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и ГПБ.

Метаболизм. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первичного прохождения через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение. После однократного приема амлодипина Т1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде, а 20–25% — через кишечник с желчыо. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность. Удлинение T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью (увеличивается до 60 ч) позволяет предположить, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). У пожилых пациентов выведение амлодипина замедлено (Т1/2 — 65 ч) по сравнению с молодыми людьми, однако эта разница не имеет клинического значения.

Лизиноприл

Всасывание. После приема внутрь около 25% лизиноприла всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность — 29%.

Распределение. После приема внутрь Сmax лизиноприла в плазме крови достигается через 6–8 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови.

Лизиноприл слабо проникает через ГЭБ и ГПБ.

Метаболизм. Лизиноприл не биотрансформируется в организме.

Выведение. Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. T1/2 составляет 12 ч.

Отдельные группы пациентов

ХСН. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены, биодоступность составляет 16%.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения Сmах в плазме крови и увеличение T1/2.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена на 30%, а клиренс — на 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови повышена в среднем на 60%, AUC примерно в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

Розувастатин

Всасывание. Сmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение. Vd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм. Метаболизм розувастатина происходит преимущественно в печени, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил- и лактоновые метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение. Около 90% дозы выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный T1/2 составляет примерно 19 ч. T1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Отдельные группы пациентов

Пол и возраст. Пол и возраст не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику розувастатина.

Расовая принадлежность. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение AUC и Сmax розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у пациентов индийской национальности исследования показали увеличение AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимые различия фармакокинетики среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил-метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение T1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2 по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер).

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина, лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ, розувастатину; ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. и от применения ингибиторов АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт. ст.); обструкция выводного тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; одновременное применение с алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2); заболевание печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, а также любое повышение активности трансаминаз>3×ВГН; тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин); миопатия; одновременный прием циклоспорина; предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; беременность; период грудного вскармливания; отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Применение при беременности и кормлении грудью

Прием комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин противопоказан во время беременности.

Адекватные строго контролируемые клинические исследования по изучению действия комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин в период беременности не проводились.

Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может вызвать смерть плода и новорожденного. Возможно развитие маловодия во время беременности, а также гипоплазии костей черепа, деформации костей черепа и лица, гипоплазии легких и нарушение развития почек у новорожденного.

Поскольку Хс и другие продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. В случае наступления беременности в процессе терапии прием комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин должен быть немедленно прекращен и в случае необходимости должно быть назначено альтернативное лечение.

Не следует начинать терапию комбинацией амлодипин + лизиноприл + розувастатин во время беременности. При планировании беременности необходимо перейти на альтернативную терапию с доказанным профилем безопасности применения во время беременности.

Применение комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин противопоказано в период грудного вскармливания. Неизвестно, экскретируются ли действующие вещества в грудное молоко. Известно, что они проникают в молоко кормящих крыс. При необходимости применения комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность. Адекватные строго контролируемые клинические исследования по изучению действия комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин на фертильность не проводились.

Побочные действия

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и частотой возникновения: очень часто — 1/10 назначений (≥10%); часто — 1/100 назначений (≥1%, <10%); нечасто — 1/1000 назначений (≥0,1%, <1%); редко — 1/10000 назначений (≥0,01%, <0,1%); очень редко — менее 1/10000 назначений (<0,01%); частота неизвестна — недостаточно данных для оценки частоты развития.

В пределах каждой группы побочные реакции распределены в порядке уменьшения их значимости.

При раздельном лечении амлодипином, лизиноприлом и розувастатином сообщалось о приведенных ниже нежелательных побочных реакциях.

Амлодипин

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная и макулопапулезная сыпь, крапивница); очень редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога; очень редко — апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — астения, недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мышечная ригидность, бессонница, извращение вкуса; редко — судороги; очень редко — мигрень, повышенное потоотделение, атаксия, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — усиленное сердцебиение; очень редко — развитие или усугубление ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны сосудов: часто — периферические отеки (лодыжек и стоп), приливы; нечасто — выраженное снижение АД; очень редко — обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, запор, диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко — гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко — панкреатит, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — желтуха (обычно холестатическая), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — дерматит; очень редко — алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко — миастения.Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко — дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль неуточненной локализации, увеличение/снижение массы тела.

Лизиноприл

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко — угнетение функции костного мозга, лимфаденопатия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия; частота неизвестна — эритропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — кожная сыпь, зуд; редко — ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани; очень редко — интестинальный ангионевротический отек, аутоиммунные заболевания, повышение титра антинуклеарных антител, повышение СОЭ; частота неизвестна — эозинофилия, лейкоцитоз, лихорадка (имеются сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома, который может включать в себя лихорадку, миалгию, артралгию/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, возможно также развитие сыпи, реакций фоточувствительности или других кожных проявлений).

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень редко — гипогликемия.

Нарушения психики: часто — нарушение сна; нечасто — лабильность настроения; редко — спутанность сознания; частота неизвестна — растерянность, депрессия.Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия, сонливость; редко — астенический синдром; частота неизвестна — синкопе, судорожные подергивания мышц лица и конечностей.

Со стороны сердца: нечасто — боль в груди, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска); редко — тахикардия, брадикардия, усугубление течения ХСН, нарушение AV проводимости, учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто — выраженное снижение АД; нечасто — нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно; редко — ортостатическая гипотензия; частота неизвестна — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сухой кашель, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония; нечасто — ринит; очень редко — бронхоспазм; частота неизвестна — одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — диспепсия, извращение вкуса, боль в животе; редко — сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко — панкреатит; частота неизвестна — анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — печеночная недостаточность; очень редко — гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, зуд; редко — крапивница, алопеция, псориаз, фотосенсибилизация; очень редко — повышенное потоотделение, пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экссудативная мультиформная эритема, псевдолимфома кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — миалгия, артралгия/артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек; редко — острая почечная недостаточность, уремия; очень редко — олигурия, анурия; частота неизвестна — протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — снижение потенции; редко — гинекомастия.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Розувастатин

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет типа 2 (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска — концентрация глюкозы натощак>5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения психики: частота неизвестна — депрессия.Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без нее; очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, заболевания сухожилий, в ряде случаев осложненные разрывом, временное повышение активности КФК (в случае повышения активности КФК>5×ВГН терапия должна быть приостановлена) (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — гематурия; частота неизвестна — протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения; частота неизвестна — периферические отеки.Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна — повышение концентрации билирубина, глюкозы в крови, повышение концентрации гликозилированного Hb, активности ГГТП, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: сексуальная дисфункция; в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина (III поколение БКК) не обнаружено при совместном применении с НПВС, в т.ч. индометацином. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательное инотропное действие обычно не наблюдали, тем не менее некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциалыюй гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Розувастатин. При одновременном многократном применении амлодипина в дозе 10 мг и розувастатина в дозе 20 мг наблюдалось повышение AUC (примерно на 28%) и Сmах (на 31%) розувастатина. Точный механизм взаимодействия неизвестен. Ожидается, что данный эффект не будет иметь клинического значения при ежедневном применении комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин, поскольку она показана только тем пациентам, которые уже получают лизиноприл, амлодипин и розувастатин в тех же дозах, что и в данной комбинации.

Этанол (алкогольные напитки). Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир). Увеличивает плазменные концентрации БКК, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран. Усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция. Могут уменьшить эффект БКК.

Препараты лития. При совместном применении БКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Циклоспорин. Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может либо не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать Cmin циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина (ПВ).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и вследствие этого усиление антигипертензивного эффекта.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды. Их однократный прием не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Индукторы изофермента СУР3A4. Данные о влиянии индукторов изоферменита CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина отсутствуют. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Лизиноприл

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При одновременном применении с диуретиками — выраженное снижение АД. Одновременное применение лизиноприла с бета-адреноблокаторами, БКК, диуретиками, трициклическими антидепрессантами/нейролептиками усиливает выраженность антигипертензивного действия.

При одновременном применении с НПВС (в т.ч. индометацин), включая ацетилсалициловую кислоту>3 г/сут, эстрогенами, а также адреномиметиками — снижение антигипертензивного действия лизиноприла.При одновременном применении с препаратами лития — замедление выведения лития из организма.

Одновременное применение с антацидами и колестирамином замедляет всасывание из ЖКТ.

Этанол усиливает действие лизиноприла.

Двойная блокада РААС посредством одновременного применения АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена связана с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. почечной недостаточности) по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС.

При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь повышается риск развития гипогликемии.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Не противопоказано одновременное применение лизиноприла с ацетилсалициловой кислотой в качестве ангиагрегантного средства, тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Одновременное применение с СИОЗС может приводить к выраженной гипонатриемии.

Одновременное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может повышать риск развития лейкопении.

Розувастатин

Влияние других ЛС на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. «Меры предосторожности»).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина и комбинированного средства, содержащего два ингибитора протеаз ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двухкратному и пятикратному увеличению AUC0–24 и Сmax розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеаз ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax розувастатина в плазме крови, а также увеличению AUC розувастатина (см. «Меры предосторожности»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимое взаимодействие с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении их в монотерапии (см. «Меры предосторожности»).

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC0–t розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Изоферменты цитохрома P450. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействие розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не было отмечено клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекцию дозы розувастатина

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с ЛС, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Ниже приведены данные о влиянии сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC розувастатина) в порядке убывания по результатам опубликованных клинических исследований.

Циклоспорин (75–200 мг 2 раза в сутки, 6 мес) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 10 дней) — увеличение AUC в 7,1 раза.

Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в сутки, 8 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 3,1 раза.

Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки, 17 дней) + розувастатин (20 мг 1 раз в сутки, 7 дней) — увеличение AUC в 2,1 раза.

Гемфиброзил (600 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — увеличение AUC в 1,9 раза.

Элтромбопаг (75 мг 1 раз в сутки, 10 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 1,6 раза.

Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 7 дней) — увеличение AUC в 1,5 раза.

Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в сутки, 11 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Дронедарон (400 мг 2 раза в сутки) + розувастатин (нет данных) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Итраконазол (200 мг 1 раз в сутки, 5 дней) + розувастатин (10 или 80 мг однократно) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Эзетимиб (10 мг 1 раз в сутки, 14 дней)+ розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 14 дней) — увеличение AUC в 1,2 раза.

Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки, 8 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — без изменений.

Алеглитазар (0,3 мг, 7 дней) + розувастатин (40 мг, 7 дней) — без изменений.

Силимарин (140 мг 3 раза в сутки, 5 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — без изменений.

Фенофибрат (67 мг 3 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг, 7 дней) — без изменений.

Рифампицин (450 мг 1 раз в сутки, 7 дней) + розувастатин (20 мг однократно) — без изменений.

Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — без изменений.

Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки, 11 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — без изменений.

Эритромицин (500 мг 4 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — снижение AUC на 28%.Байкалин (50 мг 3 раза в сутки, 14 дней) + розувастатин (20 мг однократно) — снижение AUC на 47%.

Клопидогрел (300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч) + розувастатин (20 мг однократно) — увеличение AUC в 2 раза.

Симепревир (152 мг 1 раз в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 2,8 раза.

Влияние розувастатина на другие ЛС

Антагонисты витамина К. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к увеличению МНО. Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют. Нельзя исключить аналогичный эффект при одновременном применении розувастатина и гормонозаместительной терапии. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие ЛС. Не ожидается клинически значимое взаимодействие розувастатина с дигоксином.

Передозировка

Данные о передозировке комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин отсутствуют.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции ССС, приведение пациента в положение с приподнятыми ногами, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению), для устранения последствий блокады кальциевых каналов — в/в введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

Лизиноприл

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность, нарушение функции почек, водно-электролитного баланса, тахикардия, брадикардия, коллапс, гипервентиляция легких, головокружение.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида и, если возможно, применение вазопрессоров, контроль АД, водно-электролитного баланса. При устойчивой брадикардии возможна постановка искусственного водителя ритма. Возможно применение гемодиализа (см. «Меры предосторожности»).

Розувастатин

Симптомы: при одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатина нет. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Добавить аптеку

Внимание! Есть противопоказания, необходимо ознакомление с инструкцией или консультация врача.

Информация для совершеннолетних, о рецептурных препаратах для медицинских специалистов.

Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться
Для поиска укажите где вы
Федеральный округ
Центральный
Северо-Западный
Южный
Северо-Кавказский
Приволжский
Уральский
Сибирский
Дальневосточный
Регион
Населенный пункт