Апротинин (МНН)

Фармакодинамика

Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина и др., снижая фибринолитическую активность крови, т.о. оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях.

Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин, и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов Ib, IIb, IIIа тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием аппарата искусственного кровообращения уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов. Наличие антипротеазной активности определяет эффективность апротинина при поражениях поджелудочной железы и других состояниях, сопровождающихся высоким содержанием калликреина и других протеаз в плазме и тканях. Блокада калликреин-кининовой системы позволяет использовать его для профилактики и лечения различных форм шока.

Фармакокинетика

Распределение. После в/в введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным T1/2 0,3–0,7 ч. Конечный T1/2 составляет 5–10 ч. Средние интраоперационные Css апротинина в плазме составляют 175–281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: в/в нагрузочная доза 2 млн КИЕ, 2 млн КИЕ на первичный объем инфузии, 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной в/в инфузии. При применении половинных доз средние интраоперационные Css в плазме составляют 110–164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении аппарата искусственного кровообращения, и у женщин при операции гистероэктомии, показало линейную фармакокинетику при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.

80% апротинина связывается с белками плазмы, 20% антифибринолитической активности осуществляет апротинин, находящийся в свободном виде.

Равновесный Vd составляет около 20 л, общий клиренс — примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках и в меньшей степени — в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани.

Концентрация апротинина в других органах сравнима с концентрацией в плазме.

Самая низкая концентрация определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.

Очень ограниченное количество апротинина проникает через ГПБ.

Метаболизм и выведение. Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы).

В течение 48 ч 25–40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекция режима дозирования не требуется.

Гиперчувствительность к апротинину; пациенты, у которых имеются антитела (IgG) к апротинину или же установлено применение апротинина в течение предшествующих 12 мес в случае невозможности определения антител (IgG) к апротинину; резко выраженные аллергические реакции (в т.ч. на белок крупного рогатого скота); синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (за исключением фазы коагулопатии); беременность (I и III триместры); период грудного вскармливания (безопасность и эффективность не установлены); возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Категория действия на плод по FDA — B.

Клинические исследования по применению апротинина у беременных женщин не проводились. Противопоказано применение в I и III триместре беременности. Во II триместре беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении апротинина, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Применение апротинина в период лактации не изучено. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических/анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 мес. При повторном применении апротинина более чем через 6 мес риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 мес апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций проявляются нарушениями со стороны сердечно-сосудистой (артериальная гипотензия), пищеварительной (тошнота), дыхательной (астма (бронхоспазм) системы, кожи (кожный зуд, крапивница, кожная сыпь).

В случае развития гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение эпинефрина, ГКС.

Данные о побочных эффектах апротинина

Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Со стороны иммунной системы: редко — аллергические (бронхоспазм, крапивница, зуд, ринит, конъюнктивит), анафилактические и анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактические реакции, вплоть до анафилактического шока (потенциально опасный для жизни).

Со стороны системы кроветворения: очень редко — коагулопатии, в т.ч. синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Со стороны ССС: нечасто — ишемия миокарда, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, тромбозы; редко — артериальный тромбоз (с возможной манифестацией нарушения функции жизненно важных органов, таких как почки, легкие, головной мозг); очень редко — тромбоэмболия легочной артерии; частота неизвестна — снижение АД, тахикардия.

Со стороны ЦНС: частота неизвестна — психотические реакции, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — нарушение функции почек (олигурия, острая почечная недостаточность, тубулярный некроз).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко — реакции в области инъекции/инфузии, тромбофлебит, миалгия.

Апротинин ингибирует эффекты фибринолитических ЛС, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы, алтеплазы.

Добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови.

Фармацевтически несовместим с другими ЛС. Не следует смешивать апротинин с другими ЛС при введении.

Тем не менее апротинин совместим с 20% раствором декстрозы (глюкозы), раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.

О случаях передозировки апротинина не сообщалось. Антидота к апротинину не существует.