Бетаметазон (МНН)

Взаимодействует со специфическими рецепторами в цитоплазме клетки, образующийся комплекс проникает в ядро клетки, связывается с ДНК и стимулирует синтез мРНК, индуцирующей образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. В некоторых клетках (например в лимфоцитах) вызывает супрессию мРНК. Липокортин угнетает фосфолипазу A₂, блокирует либерацию арахидоновой кислоты и биосинтез эндоперекисей, ПГ, лейкотриенов (способствующих развитию воспаления, аллергии и других патологических процессов).

Влияет на все фазы воспаления. Противовоспалительный эффект обусловлен многими факторами. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы A₂ с последующим угнетением образования провоспалительных медиаторов — ПГ и лейкотриенов. Кроме того, стабилизирует клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращает выход лизосомальных ферментов и снижает их концентрацию в очаге воспаления. Тормозит миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность. Улучшает микроциркуляцию, снижает проницаемость сосудов, вызывает вазоконстрикцию капилляров, уменьшает экссудацию жидкости.

Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Иммунодепрессивный эффект связан с подавлением активности Т- и B-лимфоцитов, а также торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения количества циркулирующих катехоламинов, восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Оказывает выраженное влияние на все виды обмена. Стимулирует глюконеогенез в печени, повышает уровень глюкозы в крови (возможна глюкозурия). Ускоряет катаболизм белков, особенно в мышечной ткани. Вызывает перераспределение жира: повышает липолиз в тканях конечностей, способствует накоплению жира преимущественно в области лица (лунообразное лицо), шеи, плечевого пояса. Задерживает Na⁺ и воду, стимулирует выведение K⁺, повышает выведение Ca⁺.

При длительном применении подавляет функцию системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

После парентерального (в/м) и энтерального введения быстро всасывается — максимальный эффект (при приеме внутрь) развивается через 1–2 ч.

При использовании комбинации солей в одном препарате бетаметазона динатрия фосфат хорошо всасывается из места введения и оказывает быстрое действие, бетаметазона дипропионат имеет более медленную абсорбцию, но обеспечивает длительность эффекта.

При закапывании в конъюнктивальный мешок проникает во внутриглазную жидкость, роговицу, радужку, сосудистую оболочку глаза, ресничное тело, сетчатку. Системная абсорбция может быть значительной только при применении в высоких дозах или при длительном применении у детей.

При местной аппликации на кожу интенсивность абсорбции зависит от ряда факторов: растворитель (полипропиленовые компоненты улучшают диффузию), состояние эпидермального барьера (воспаление и кожные заболевания повышают всасывание).

Связывается с белками плазмы. Легко проходит гистогематические барьеры, включая плацентарный. Частично выделяется с грудным молоком. Биотрансформируется преимущественно в печени, образующиеся метаболиты неактивны. Экскретируется почками.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных исследований на животных с целью оценки потенциальной канцерогенности или влияния на фертильность бетаметазона для местного применения не проведено. Бетаметазон являлся генотоксичным in vitro в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека (при метаболической активации) и in vivo в микроядерном тесте на костном мозге мышей.

Гиперчувствительность (для кратковременного системного применения по жизненным показаниям является единственным противопоказанием).

Для системного применения (парентерально и внутрь): системные микозы, герпетические заболевания, в т.ч. ветряная оспа, а также корь (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным), стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), туберкулез (активная форма при отсутствии специфического лечения, латентный), иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция), заболевания ЖКТ (в т.ч. пептическая язва, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулит, эзофагит, гастрит, недавно созданный анастомоз кишечника), заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия), сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к глюкозе), myastenia gravis, острый психоз, почечная/печеночная недостаточность, период вакцинации.

Для внутрисуставного введения, в очаг поражения: нестабильные суставы, предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), чрессуставной перелом кости, инфицированные очаги поражения суставов, околосуставных мягких тканей и межпозвонковых пространств, выраженный околосуставной остеопороз.

При применении на кожу: кожные проявления сифилиса, туберкулез кожи; бактериальные, вирусные, грибковые кожные заболевания (в т.ч. ветряная оспа, герпес); трофические язвы голени, связанные с варикозным расширением вен; рак кожи, невус, атерома, меланома, гемангиома, ксантома, саркома; розацеа и обыкновенные угри (возможно обострение заболевания), поствакцинальные кожные реакции, у детей до 1 года — сыпь (на фоне опрелости).

Капли глазные и ушные: грибковые поражения глаз или уха, острые вирусные заболевания глаз (в т.ч. острый поверхностный кератит, вызванный Herpes simplex) или уха, туберкулезное поражение глаз (в т.ч. в анамнезе) или уха, бактериальные инфекции глаз или уха, истончение или наличие дефекта эпителия роговицы, склеры; глаукома, наличие хронического или перенесенного ранее среднего отита, перфорация барабанной перепонки (возможно развитие ототоксичности).

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения не проводили); противопоказано — при преэклампсии, эклампсии, наличии симптомов поражения плаценты. Не следует использовать часто, в больших дозах, на протяжении длительного периода времени.

Потенциальную тератогенность бетаметазона дипропионата при накожном применении не оценивали. Показана тератогенность бетаметазона дипропионата у кроликов при в/м введении в дозах 0,05 мг/кг. Зафиксированные нарушения включали пупочную грыжу, цефалоцеле, волчью пасть.

Категория действия на плод по FDA — C.

Кормящим женщинам рекомендуется прекратить либо грудное вскармливание, либо применение бетаметазона (особенно в высоких дозах).

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависят от длительности применения и величины используемой дозы. Высокие дозы или длительное применение ГК могут вызвать выраженное проявление минерало- и глюкокортикоидных эффектов, рассматриваемых как побочные.

Системные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: делирий (спутанность сознания, возбуждение, беспокойство), дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакальный/депрессивный эпизод, депрессия или паранойя, повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (псевдоопухоль мозжечка) — обычно после лечения, нарушение сна, головокружение, вертиго, головная боль, внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно вследствие отложения кристаллов вещества в сосудах глаза), формирование задней субкапсулярной катаракты, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, глаукома, стероидный экзофтальм, развитие вторичных грибковых или вирусных инфекций глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипертензия, развитие хронической сердечной недостаточности (у предрасположенных пациентов), миокардиодистрофия, гиперкоагуляция, тромбоз, ЭКГ-изменения, характерные для гипокалиемии.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, панкреатит, эрозивный эзофагит, икота, повышение/снижение аппетита.

Со стороны обмена веществ: задержка Na⁺ и воды, гипокалиемия, отрицательный азотистый баланс в связи с катаболизмом белков, повышение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции коры надпочечников, снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, синдром Иценко-Кушинга, гирсутизм, задержка роста у детей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, стероидная миопатия, снижение мышечной массы, остеопороз (в т.ч. спонтанные переломы костей, асептический некроз головки бедренной кости), разрыв сухожилий.

Со стороны кожных покровов: стероидные угри, стрии, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, петехии и экхимоз, замедленное заживление ран, повышенная потливость.

Аллергические реакции:кожная сыпь, крапивница, отечность лица, стридор или затрудненное дыхание, анафилактический шок.

Прочие: снижение иммунитета и активация инфекционных заболеваний, нарушение регулярности менструаций, синдром отмены (анорексия, тошнота, заторможенность, боль в мышцах или суставах, спине, абдоминальная боль, общая слабость и др.).

При в/в введении: аритмия, приливы крови к лицу, судороги.

При внутрисуставном введении: усиление боли в суставе.

Местные реакции при парентеральном введении: жжение, онемение, боль, парестезия и инфекция в месте введения, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки (при в/м введении).

При применении на кожу: зуд, гиперемия, жжение и сухость кожи, эритема, стероидные угри, стрии, фолликулит, гипертрихоз, потница, вторичные инфекции кожи и слизистых оболочек; при длительном применении — атрофия кожи, местный гирсутизм, телеангиэктазия, пурпура, гипопигментация; при нанесении на большие поверхности возможны системные проявления (гастрит, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ).

Капли глазные и ушные: повышение внутриглазного давления, глаукома, формирование задней субкапсулярной катаракты, истончение или перфорация роговицы, склеры; ощущение жжения и покалывания в ухе; раздражение, боль, зуд и жжение кожи; дерматит, развитие вторичной инфекции, при длительном применении в высоких дозах — развитие системного действия ГК.

Терапевтические, токсические эффекты снижают индукторы ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства, вероятность аритмий и гипокалиемии повышают гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы; риск язвенно-эрозивных поражений или кровотечений в ЖКТ — алкоголь и НПВС; вероятность инфекций и развития лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний — иммунодепрессанты, возможность возникновения отека легких у беременных — ритодрин. Ослабляет гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, активность вакцин (из-за снижения выработки антител); антикоагуляционную — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы. Увеличивает гепатотоксичность парацетамола. Снижает концентрацию в крови салицилатов, мексилетина.

Симптомы: тошнота, рвота, расстройства сна, эйфория, возбуждение. При длительном применении в высоких дозах — остеопороз, задержка жидкости в организме, повышение АД и другие признаки гиперкортицизма, включая синдром Иценко-Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность.

Лечение: на фоне постепенной отмены препарата поддержание жизненно важных функций, коррекция электролитного баланса, антациды, фенотиазины, препараты лития; при синдроме Иценко-Кушинга — аминоглутетимид.