Блеомицин (МНН)

Подавляет синтез нуклеиновых кислот (преимущественно ДНК) и белка. Взаимодействие с ДНК сопровождается индукцией лабильности ее молекулы, разрывом одной или обеих цепочек с последующим образованием свободных радикалов. Фрагментация ДНК предположительно является следствием окисления комплекса ДНК-блеомицин-Fe (II) и причиной хромосомных аберраций. Активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, но проявляет большую активность в фазе G₂. Этот эффект, по-видимому, дозозависим, и наиболее эффективной схемой применения является постоянное введение низких доз повторными инъекциями или продолжительными инфузиями. Относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного влияния. Оказывает токсическое действие на легкие (наиболее ранними признаками являются уменьшение диффузионной способности, незначительные хрипы, при рентгеноскопии выявляется пневмонит, характеризующийся неспецифическими пятнами затемнений, обычно в нижних полях легких, наиболее сильное проявление — фиброз легких, вплоть до смертельного исхода).

Наиболее эффективен на ранних стадиях опухолевого процесса. Метастазы злокачественных опухолей значительно менее чувствительны (или нечувствительны) к действию препарата. Улучшение состояния при лимфогранулематозе и опухолях яичка наступает через 2 нед, плоскоклеточных карциномах — через 3 нед. При интраплевральном введении больным со злокачественным плевральным выпотом проявляет склерозирующие свойства, при инстилляции через торакальный зонд в дозах до 100 мл/сут (без предварительного интраплеврального или системного введения, лучевой терапии) вызывает позитивную динамику клеточного состава плеврального выпота, улучшает статус больных. Длительная инстилляция (в течение 30 дней) снижает частоту рецидивов плеврального выпота на 64%.

По результатам теста Эймса, не обладает мутагенными свойствами. Однако в некоторых экспериментах in vitro и in vivo проявляет мутагенную активность.

В высоких дозах у мышей вызывает хромосомные аберрации в клетках костного мозга и сперматогониях. В исследованиях на крысах (при внутрибрюшинном введении в дозе 1,5 мг/кг/сут в период с 6 по 15 день беременности) установлено тератогенное действие. У кроликов вызывал выкидыш, но не оказывал тератогенного действия при в/в введении в дозе 1,2 мг/кг/сут с 6 по 18 день беременности.

В исследованиях на крысах показано наличие канцерогенного действия при п/к введении в дозе 0,35 мг/кг еженедельно.

При интраплевральном или внутрибрюшинном введении системная абсорбция составляет 45%. После парентерального введения накапливается главным образом в опухолевых клетках кожи и легких, в меньшей степени — почках, брюшине, лимфатических узлах, незначительно — в гемопоэтической ткани. Связывание с белками крови очень низкое (1%).

Биотрансформация, по данным экспериментов на животных, осуществляется путем расщепления ферментами в тканях. Различие в активности тканевых ферментов (высокая в печени, почках, в костном мозге и лимфатических узлах, низкая — в коже и легких) вероятно, определяет токсическое действие и противоопухолевый эффект. При Cl креатинина более 35 мл/мин Т1/2 из плазмы составляет около 115 мин, при Cl креатинина менее 35 мл/мин — экспоненциально возрастает в соответствии со снижением клиренса креатинина. У больных с нормальной функцией почек 60–70% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При умеренно выраженной почечной недостаточности почками экскретируется менее 20% дозы.

Гиперчувствительность, выраженная дыхательная недостаточность (фиброз легких, хроническая интерстициальная пневмония, острые легочные инфекции), тяжелая хроническая почечная недостаточность, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар), возраст старше 80 лет, беременность, кормление грудью.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Возможно проявление мутагенного и канцерогенного действия (в период беременности также и тератогенного), а также развитие неблагоприятных эффектов (аналогичных побочным действиям у взрослых) у плода и новорожденного.

Категория действия на плод по FDA — D.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): редко — токсическое действие на сосуды, включая церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда, тромботическую микроангиопатию, синдром Рейно, ангиалгия, кровотечение.

Со стороны респираторной системы: проявления респираторной токсичности: снижение диффузионной способности легких, хрипы, пневмонит, прогрессирующий до легочного фиброза; кашель и одышка у 10–40% больных обычно через 4–10 нед после начала лечения и до 1 мес после его прекращения.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, редко — гепатотоксическое действие (изменение показателей функциональных проб печени) стоматит, в т.ч. ангулярный, обусловленный токсическим действием на слизистые оболочки.

Со стороны мочеполовой системы: редко — нефротоксическое действие (изменение показателей функции почек), олигурия, болезненное мочеиспускание, поллакиурия, вульвит.

Со стороны кожных покровов: более часто — токсическое действие на кожу (у 25–50% больных обычно через 2–4 нед после начала лечения) и слизистые оболочки: потемнение или утолщение кожи, зуд, кожная сыпь или появление окрашенных шишек на кончиках пальцев, локтевых суставах или ладонях, покраснение или болезненность кожи, покраснение кончиков пальцев, темные полосы на коже, опухание пальцев, изменение и ломкость ногтей; менее часто — обратимое выпадение волос (начинается через несколько недель после начала лечения).

Аллергические реакции: зуд, крапивница и другие, вплоть до анафилактического шока, менее часто — идиосинкразическая реакция (гипотензия, спутанность сознания, повышенная температура тела, озноб, стерторозное дыхание).

Прочие: снижение массы тела (при длительном применении), повышение температуры тела и озноб (у 20–60% больных, развиваются обычно через 3–6 ч после применения, продолжаются 4–12 ч и возникают менее часто при непрерывном введении), флебит и тромбоз (при превышении скорости в/в введения); интраплевральное введение — локальная боль, боль в области опухолевых поражений; инфекционные заболевания (при длительном применении), гиперестезия дистальных (ногтевых) фаланг, конъюнктивит.

Усиливает пневмотоксическое действие общей анестезии (сенсибилизирует ткань легких к кислороду). Другие противоопухолевые средства или лучевая терапия усиливают токсическое действие и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Цисплатин замедляет клиренс и усиливает токсическое действие (даже при низких дозах). Винкристин усиливает действие (останавливает клеточный цикл в фазе митоза и повышает чувствительность клеток к действию блеомицина).

Для раннего выявления побочных эффектов в период лечения необходимо: измерение температуры тела каждые 3 ч после введения препарата, осмотр кожи и видимых слизистых оболочек не реже 2 раз в неделю, аускультация легких, рентгенография легких 1 раз в 2 нед, анализ крови и мочи не реже 1 раза в неделю, исследование функции легких, в т.ч. диффузионной способности легких по углерода оксиду при одиночном дыхании и форсированной жизненной емкости легких. Лечение необходимо прекратить при первых признаках нарушения функции легких (форсированная жизненная емкость менее 75%). Лечение идиосинкразической реакции является симптоматическим (увеличение потребления жидкости, введение сосудосуживающих средств, антигистаминных препаратов и кортикостероидов). Следует учитывать, что рост волос восстанавливается через несколько месяцев после окончания лечения.

Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разбавлении блеомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата. Избегать введения раствора при изменении цвета и наличии крупных частиц. Для инъекций используют свежеприготовленные растворы.

Следует учитывать, что in vitro препарат инактивируется веществами, содержащими сульфгидрильные группы, перекисью водорода и аскорбиновой кислотой.