Винфлунин (МНН)

Фармакодинамика

Винфлунин оказывает цитостатическое действие, связанное с ингибированием полимеризации тубулина в процессе клеточного митоза.

Фармакокинетика

Винфлунин демонстрирует линейную фармакокинетику при назначении в стандартных дозировках (от 30 до 400 мг/м²).

Экспозиция винфлунина в крови (определяемая как AUC) значимо коррелирует со степенью тяжести лейкопении, нейтропении и выраженностью астенизации пациента.

Распределение

Винфлунин умеренно связывается с белками плазмы крови (67,2±1,1)%, соотношение концентраций между плазмой и общим объемом крови составляет 0,8±0,12. Связь с белками осуществляется главным образом с липопротеинами высокой плотности и сывороточным альбумином, не достигает насыщения в диапазоне терапевтических концентраций. Взаимодействие с альфа₁-кислым гликопротеином и тромбоцитами несущественно (<5%).

Предельный Vd составляет (2422±676) л (»35 л/кг), что подтверждает широкое распределение в тканях.

Метаболизм

Основным активным метаболитом в крови является 4-О-деацетилвинфлунин, образующийся в результате действия различных эстераз. Все другие идентифицированные метаболиты образуются под воздействием изофермента CYP3А4.

Выведение

Значение Т1/2 равно 40 ч.

Образование и выведение метаболита 4-О-деацетилвинфлунина происходит медленнее, значение его Т1/2 составляет»120 ч.

Выделение винфлунина и его метаболитов происходит с калом (2/3) и мочой (1/3).

Гиперчувствительность к винфлунину либо алкалоидам барвинка; инфекционные заболевания в течение 2 нед до начала терапии или текущие тяжелые инфекционные заболевания; абсолютное число нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови при первом введении средства и <1000 клеток/мкл крови при последующих его введениях или тромбоцитов <100000 клеток/мкл крови; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Винфлунин не должен использоваться во время беременности в связи с потенциальным риском для эмбриона и плода.

При возникновении беременности в процессе применения винфлунина пациентка должна быть предупреждена о существовании риска для плода; таких пациенток необходимо более тщательно наблюдать. Рекомендована консультация специалиста по генетике. Генетическая консультация также рекомендуется пациентам, планирующим рождение детей после окончания терапии.

Грудное вскармливание во время терапии винфлунином противопоказано.

Побочные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекционные заболевания на фоне нейтропении, инфекционные осложнения (вирусные, бактериальные, грибковые); нечасто — бактериальный сепсис на фоне нейтропении.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма: очень часто — гипонатриемия, снижение аппетита; часто — обезвоживание.

Со стороны психики: часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия; часто — обмороки, головная боль, головокружение, невралгия, нарушение вкусовосприятия, нейропатия; нечасто — периферическая моторная нейропатия; редко — СЗОЭ¹.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушения зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль в ухе; нечасто — головокружение, ощущение звона в ушах.

Со стороны сердца: часто — тахикардия; нечасто — ишемия миокарда, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: часто — повышение АД, венозный тромбоз, флебит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, кашель; нечасто — острый респираторный дистресс-синдром, боли в области гортани и глотки.

Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, боль в животе, рвота, тошнота, стоматит, диарея; часто — кишечная непроходимость, дисфагия, нарушения слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто — боль при глотании, гастрит, эзофагит, гингивит.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ)¹.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неизвестной этиологии): нечасто — болезненность в области опухоли¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные реакции (сыпь, крапивница), зуд, гипергидроз; нечасто — эритема, сухость кожных покровов.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия; часто — мышечная слабость, артралгия, костно-мышечные боли различной локализации, боль в грудной клетке, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, чувство усталости, реакция в месте введения, повышение температуры тела; часто — боль в грудной клетке, озноб, боль и/или отек в месте введения; нечасто — экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; нечасто — повышение активности трансаминаз, повышение массы тела.

¹Нежелательная реакция, зарегистрированная после выпуска винфлунина на рынок.

Исследования in vitro показали, что винфлунин не оказывает индуцирующее влияние на активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 и не оказывает ингибирующее влияние на активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

Исследования in vitro показали, что винфлунин, как и другие алкалоиды барвинка, является субстратом для P-gp, но с меньшим сродством, поэтому риск возникновения клинически значимого взаимодействия маловероятен.

При совместном применении винфлунина с цисплатином, карбоплатином, капецитабином или гемцитабином не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия.

При совместном применении винфлунина с доксорубицином не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия, однако данная комбинация связана с повышенным риском развития гематологической токсичности.

Совместное применение с кетоконазолом (в дозировке 400 мг внутрь однократно в течение 8 дней) приводит к увеличению экспозиции винфлунина в крови (на 30%) и его метаболита 4-О-деацетил-винфлунина (на 50%).

Следует избегать совместного применения винфлунина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, сок грейпфрута) или его индукторов (рифампицин, трава зверобоя продырявленного), т.к. эти средства могут изменять концентрацию винфлунина.

Следует избегать совместного применения с ЛС, удлиняющими интервал QT/QTc.

Совместное применение с опиоидами увеличивает риск возникновения запоров.

Отмечалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и липосомальным доксорубицином, что вызывало 15–30% увеличение экспозиции винфлунина и уменьшение в 2–3 раза AUC доксорубицина, при этом концентрация метаболита доксорубицинола не изменялись. Исследования in vitro показали, что такие изменения могут быть обусловлены поглощением винфлунина липосомами и измененным распределением обоих средств в крови. Таким образом, комбинации такого типа следует использовать с осторожностью.

Возможное взаимодействие винфлунина с паклитакселом и доцетакселом (субстраты изоферментов CYP3) было изучено в исследовании in vitro (незначительное ингибирование метаболизма винфлунина), но специальных клинических исследований по взаимодействию с этими средствами не проводилось.

Симптомы: основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжелой инфекции.

Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста.