Выберите город
Вернуться
Добавить аптеку

Висмодегиб (МНН)

Описание
Фармакотерапевтическая группа:
Другие противоопухолевые средства
Нозологическая классификация (МКБ-10):
C44 Другие злокачественные новообразования кожи
D04 Карцинома in situ кожи

Подробное описание

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия. Висмодегиб — низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog. Активация сигнального пути Hedgehog через трансмембранный белок Smoothened (Smoothened transmembrane protein, SMO) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции онкогена, ассоциированного с глиомой (glioma-associated oncogene, GLI) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

Фармакокинетика

Всасывание. Висмодегиб — это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31,8% (коэффициент вариации 14,5%). Абсорбция происходит с насыщением, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции висмодегиба после однократного приема в дозе 270 и 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Vd висмодегиба — от 16,4 до 26,6 л. Висмодегиб в клинически значимых концентрациях обладает высокой степенью связи с белками плазмы крови человека (97%) in vitro. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Cвязывание с альфа1-кислым гликопротеином in vitro происходит с насыщением в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет>99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме крови: изменения концентрации альфа1-кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низкая.

Метаболизм. Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции в неизмененном виде.

В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет более 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемые в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450 CYP2С9 и CYP3A4/5.

Выведение. После перорального приема одной дозы висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный T1/2 составляет 12 дней.

При продолжительном приеме висмодегиба 1 раз в день его фармакокинетика, по-видимому, нелинейна. При приеме одной дозы Css достигается у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема), чем теоретически ожидается, учитывая Т1/2. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме Т1/2 висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приема висмодегиба с радиоактивной меткой он абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4,4% — в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста и подростки. Данные по фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют предположить, что возраст не оказывает клинически значимое влияние на Css висмодегиба.

Пациенты с нарушением функции почек. Висмодегиб выводится почками в незначительных количествах. На основании данных популяционного анализа фармакокинетических параметров, функция почек (клиренс креатинина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияние на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести. Имеется недостаточный объем данных у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. На основании данных популяционного анализа фармакокинетических параметров, функция печени (активность АЛТ, АСТ, концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, экспозиция висмодегиба не повышается.

Пол. На основании данных популяционного анализа фармакокинетических параметров, пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Раса. Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к висмодегибу, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Беременность. Висмодегиб противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, такие как кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Контрацепция у мужчин и женщин. Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 мес после завершения лечения висмодегибом, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности должны использовать два рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный + барьерный).

Пациенты мужского пола. Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии висмодегибом и в течение 2 мес после его последнего приема.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности):

- комбинированные гормональные контрацептивы;

- подкожные гормональные импланты;

- гормональные пластыри;

- гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат);

- трубная стерилизация, вазэктомия;

- внутриматочная спираль (ВМС).

Рекомендуемые методы барьерной контрацепции:

- презерватив (по возможности со спермицидным средством);

- диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Период грудного вскармливания. Висмодегиб противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью вызывать серьезные пороки развития у детей. Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии висмодегибом и в течение 24 мес после его последнего приема.

Фертильность. Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния висмодегиба на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии висмодегибом. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения висмодегибом.

Побочные действия

Наиболее часто возникавшими (у>30% пациентов) нежелательными реакциями были мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (больше или равно 10%), часто (больше или равно 1% и меньше 10%), нечасто (больше или равно 0,1% и меньше 1%), редко (больше или равно 0,01% и меньше 0,1%), очень редко (меньше 0,01%).

В целом у пациентов с метастатической и местнораспространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался и описан ниже.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто — гипогевзия.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, запор, рвота; часто — боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы; часто — артралгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто — аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пременопаузальном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные: часто — гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) версия 3.0), нарушения лабораторных показателей функции печени (такие как повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, ГГТ и повышение билирубина в крови). Частота отдельных нежелательных реакций может отличаться от категории «часто».

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто — слабость, боли.

RxList.com

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Висмодегиб в форме капсул назначался в виде монотерапии в суточной дозе более или равной 150 мг перорально в четырех открытых неконтролируемых клинических испытаниях по изучению диапазона доз и с фиксированной разовой дозой, в которые было вовлечено 138 пациентов с распространенной формой базальноклеточной карциномы. Средний возраст пациентов составлял 61 год (от 21 до 101 года), 100% пациентов были белой расы (включая выходцев из Латинской Америки) и 64% — мужчины. Средняя продолжительность лечения составила приблизительно 10 мес (305 дней, в интервале от 0,7 до 36 мес); 111 пациентов получали висмодегиб в течение 6 мес или дольше.

Чаще всего (частота 10% и выше) отмечались такие побочные реакции, как мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, потеря массы тела, повышенная утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, артралгия, рвота и агевзия.

Ниже суммированы случаи побочных реакций, возникавших с частотой 10% и выше у пациентов (N=138) с распространенной формой базальноклеточной карциномы (первая цифра — число случаев побочных явлений всех степеней тяжести, в скобках в процентах; вторая цифра — для степени тяжести 3 и третья — для степени тяжести 4). Термины приведены в классификации MedDRA, классификация по степени тяжести — по NCI-CTCAE, версия 3.0.

Со стороны ЖКТ: тошнота 42 (30,4%) и 1 (0,7%), диарея 40 (29%) и 1 (0,7%), запор 29 (21%), рвота 19 (13,8%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость 55 (39,9%), 7 (5,1%) и 1 (0,7%).

Последствия применения: потеря массы тела 62 (44,9%) и 10 (7,2%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 35 (25,4%) и 3 (2,2%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы 99 (71,7%) и 5 (3,6%), артралгия 22 (15,9%) и 1 (0,7%).

Со стороны нервной системы: дисгевзия 76 (55,1%), агевзия 15 (10,9%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция 88 (63,8%).

Аменорея

В клинических испытаниях у 3 из 10 женщин пременопаузного периода развилась аменорея в ходе лечения висмодегибом.

Отклонения лабораторных показателей

В ходе клинических испытаний наблюдались следующие отклонения лабораторных показателей 3-й степени тяжести, связанные с лечением: гипонатриемия у 6 пациентов (4%), гипокалиемия у 2 пациентов (1%) и азотемия у 3 пациентов (2%).

Взаимодействие

Влияние сопутствующих ЛС на висмодегиб. ЛС, которые изменяют кислотность (pH) в верхних отделах ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды), могут изменять растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность. Однако специальные клинические исследования для изучения эффекта ЛС, изменяющих pH в желудке, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при одновременном приеме с такими ЛС компенсирует снижение его экспозиции. При одновременном применении висмодегиба с ингибиторами протонного насоса, блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или антацидами системная экспозиция висмодегиба может снижаться; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно. Подобный эффект может также наблюдаться у пациентов с ахлогидрией.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что висмодегиб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp и изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Системная экспозиция и частота нежелательных явлений висмодегиба могут увеличиваться при его одновременном применении с ЛС, способными ингибировать P-gp (например кларитромицин, эритромицин, азитромицин, верапамил, циклоспорин), изоферменты CYP2C9 (амиодарон, флуконазол) и CYP3A4 (боцепревир, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол). Экспозиция висмодегиба может уменьшаться при его одновременном применении с индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный); влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.

Влияние висмодегиба на сопутствующие лекарственные препараты. Системная экспозиция росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) не изменяется при применении совместно с висмодегибом у онкологических пациентов.

Согласно исследованиям in vitro, висмодегиб потенциально способен ингибировать белок устойчивости рака молочной железы (BCRP).

RxList.com

Влияние других ЛС на висмодегиб

ЛС, ингибирующие или индуцирующие ферменты, метаболизирующие висмодегиб. В элиминацию висмодегиба вовлечены разные механизмы. Главным образом висмодегиб экскретируется в неизмененном виде. Некоторые минорные метаболиты продуцируются многими изоферментами CYP. Несмотря на то что висмодегиб является субстратом CYP2C9 и CYP3A4 in vitro, не предполагается, что ингибирование CYP влияет на системную экспозицию висмодегиба, т.к. в клинических испытаниях с сопутствующим применением как индукторов CYP3A4 (например карбамазепин, модафинил, фенобарбитал), так и ингибиторов CYP3A4 (например эритромицин, флуконазол) у пациентов наблюдались схожие концентрации висмодегиба в плазме крови в равновесном состоянии.

ЛС, ингибирующие транспортные системы лекарств. Исследования in vitro указывают на то, что висмодегиб является субстратом активного переносчика P-gp. При совместном применении висмодегиба с ЛС, ингибирующими P-gp (например кларитромицин, эритромицин, азитромицин), возможно увеличение системной экспозиции висмодегиба и частоты случаев побочных явлений.

ЛС, влияющие на pH желудка. ЛС, изменяющие pH верхних отделов ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов гистамина и антациды), могут изменить растворимость висмодегиба и уменьшить его биодоступность. Однако формальные клинические исследования по оценке влияния ЛС, изменяющих pH желудка, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при совместном применении с такими ЛС компенсирует уменьшение экспозиции. Совместное применение висмодегиба с ингибиторами протонного насоса, антагонистами H2-рецепторов гистамина или антацидами может увеличить системную экспозицию висмодегиба; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.

Влияние висмодегиба на другие ЛС

Результаты исследования лекарственных взаимодействий, выполненного с участием пациентов со злокачественными новообразованиями, показали, что системная экспозиция росиглитазона (субстрат CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтиндрон) не изменялась при их совместном применении с висмодегибом.

Исследования in vitro указывают, что висмодегиб является индуктором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 и транспортера BCRP. Висмодегиб не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 в человеческих гепатоцитах.

Передозировка

При использовании висмодегиба в дозе, в 3,6 раза превышающей рекомендованную суточную (150 мг), не наблюдалось повышение концентрации висмодегиба в плазме крови или усиление токсичности.

RxList.com

Информация о передозировке висмодегиба у человека отсутствует. В клинических испытаниях висмодегиб назначался перорально в дозе до 540 мг 1 раз в день; экспозиция висмодегиба не увеличивалась в интервале 150–540 мг/сут.

Добавить аптеку

Внимание! Есть противопоказания, необходимо ознакомление с инструкцией или консультация врача.

Информация для совершеннолетних, о рецептурных препаратах для медицинских специалистов.

Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться
Для поиска укажите где вы
Федеральный округ
Центральный
Северо-Западный
Южный
Северо-Кавказский
Приволжский
Уральский
Сибирский
Дальневосточный
Регион
Населенный пункт