Гадобутрол (МНН)

Фармакодинамика

При использовании T₁-взвешенных импульсных последовательностей при проведении МРТ укорочение спин-решеточного времени релаксации возбужденных атомных ядер, индуцированное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и в результате к увеличению контрастности изображения определенных тканей. Однако при использовании Т_2*-взвешенных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсное введение) приводит к снижению сигнала.

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять времена релаксации T₁ и Т₂, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при pH 7 и 40 °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль·с и 6,5 л/ммоль·с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Не обнаружено ингибирование гадобутролом активности ферментов.

Фармакокинетика

Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высокогидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например маннитол или инулин).Всасывание и распределение. После в/в введения гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительно. После введения 0,1 ммоля гадобутрола на 1 кг массы тела средняя концентрация гадобутрола в плазме, равная 0,59 ммоль/л, определяется через 2 мин после инъекции, а концентрация 0,3 ммоль/л — через 60 мин после инъекции.

Метаболизм. Гадобутрол не метаболизируется.

Выведение. Гадобутрол выводится из плазмы с T1/2 1,81 ч (1,33–2,13 ч). Гадобутрол выводится почками в неизмененной форме. Внепочечная элиминация незначительна. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг, и, таким образом, он сопоставим с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем КФ. Более 50% введенной дозы выводится почками через 2 ч после в/в введения. Гадобутрол полностью выводится в течение 24 ч. Менее 0,1% выводится из организма через кишечник.

Линейность/нелинейность. Некоторые показатели фармакокинетики гадобутрола у человека пропорциональны вводимой дозе (например С_mах, AUC), а некоторые не зависят от дозы (например Vss, T1/2).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Вследствие возрастных физиологических изменений функции почек у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) системная экспозиция была повышена примерно на 33% (у мужчин) и 54% (у женщин), а T1/2 увеличен примерно на 33% (у мужчин) и 58% (у женщин). Клиренс плазмы снижен примерно на 25% (у мужчин) и на 35% (у женщин) соответственно. Выведение гадобутрола почками завершалось в течение 24 ч у всех добровольцев. Различие между пожилыми здоровыми добровольцами и лицами более молодого возраста отсутствовало.

Дети. Показатели фармакокинетики гадобутрола в детской популяции в возрасте <18 лет и у взрослых аналогичны.

Показано, что фармакокинетический профиль гадобутрола у детей всех возрастных групп аналогичен таковому у взрослых и демонстрирует сходные показатели суммарной концентрации в плазме крови за весь период наблюдения (AUC), клиренса плазмы, нормализованного по массе тела (CL_tot), и Vss, а также T1/2 и скорости экскреции.

Нарушение функции почек. T1/2 гадобутрола из плазмы у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается вследствие сниженной КФ.

Средний T1/2 в терминальной фазе увеличивается до 5,8 ч у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина <80–>30 мл/мин) и до 17,6 ч у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (Cl креатинина<30 мл/мин).

Средний клиренс креатинина плазмы крови был снижен до 0,49 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести и до 0,16 мл/мин/кг у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не находящихся на диализе.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек полное выведение гадобутрола почками наблюдалось через 72 ч. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек примерно 80% введенной дозы выводилось почками в течение 5 дней.

Гемодиализ следует считать необходимым, если почечная функция резко снижена.

У пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, гадобутрол практически полностью выводится из плазмы после третьего диализа.

Гиперчувствительность к гадобутролу.

Категория действия на плод по FDA — C.

Данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют.

При повторных введениях в экспериментах на животных не было выявлено репродуктивной токсичности клинически значимых доз.

Не следует применять препарат для обследования беременных женщин, за исключением тех случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением представляется крайне необходимым и предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в грудное молоко.

Как показывают эксперименты на животных, гадобутрол в минимальных количествах (менее 0,1% введенной дозы) попадает в грудное молоко, абсорбция через ЖКТ незначительна (около 5% от дозы при приеме внутрь выводится почками). После введения гадобутрола следует решить вопрос о возможности прерывания грудного вскармливания на 24 ч.

Общий профиль безопасности гадобутрола основывается на данных клинических исследований более чем у 6300 пациентов, а также данных постмаркетинговых наблюдений.

К наиболее частым нежелательным лекарственным реакциям (>0,5%), которые наблюдались у пациентов, получавших гадобутрол, относятся головная боль, тошнота и головокружение.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов, получавших гадобутрол, являются остановка сердца и тяжелые анафилактоидные реакции. Отсроченные аллергоподобные реакции (через несколько часов или дней) наблюдались редко.

В большинстве случаев побочные эффекты характеризовались слабой или умеренной степенью выраженности.

Побочные реакции, которые наблюдались при введении гадобутрола, представлены ниже. Данные приведены на основе классификации систем органов по MedDRA. Использованы наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 14.1). Нежелательные реакции классифицированы по частоте проявления следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и частота неизвестна (побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений, или реакции, для которых частота не может быть подсчитана).

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность/анафилактоидные реакции^1,2 (анафилактоидный шок^1,3, сердечно-сосудистая недостаточность³, остановка дыхания³, отек легких³, бронхоспазм³, цианоз³, ротоглоточный отек³, отек гортани³, гипотензия, повышение АД³, боль в груди³, крапивница, отек лица, отек Квинке³, конъюнктивит³, отек век, приливы, усиленная потливость³, кашель³, чихание³, ощущение жара³, бледность³).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, дисгевзия, парестезия; редко — потеря сознания (обморок)¹, судороги, паросмия.

Со стороны сердца: редко — тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна — остановка сердца¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка¹.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — рвота; редко — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — эритема, зуд (включая генерализованную форму), сыпь (включая макулопапулезную с зудом); частота неизвестна — нефрогенный системный фиброз.

Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто — реакция в месте введения⁴, ощущение жара; редко — недомогание, озноб.

¹Отмечены случаи, связанные с угрозой для жизни и/или со смертельным исходом в связи с данной нежелательной реакцией.

²Ни один из индивидуальных симптомов нежелательных реакций, перечисленных в пункте гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, выявленных путем клинических исследований, не достигали значений частоты, больше чем «редко» (кроме крапивницы).

³Гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, которые были обнаружены только в постмаркетинговых исследованиях (частота неизвестна).

⁴Реакции в месте введения (различных типов) включают следующие: экстравазация в месте введения, жжение в месте введения, ощущение холода в месте введения, ощущение тепла в месте введения, эритема или сыпь в месте введения, боль в месте введения, гематома в месте введения.

Отдельные группы пациентов

Дети. Основываясь на результатах двух исследований I/III фазы при однократном введении гадобутрола в 138 случаях у детей от 2 до 17 лет и в 44 случаях в группе от рождения до 2 лет, частота, характер, особенности и степень тяжести побочных реакций у детей всех возрастов, включая доношенных новорожденных, соответствовали профилю побочных реакций, известных у взрослых. Это было подтверждено и в исследовании IV фазы, включающем более 1100 пациентов детского возраста, а также постмаркетинговыми наблюдательными исследованиями.

RxList.com

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:

- нефрогенный системный фиброз (см. «Меры предосторожности»);

- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.Побочные реакции, описанные ниже, отражают результаты применения гадобутрола у 6330 пациентов (включая 184 педиатрических пациента в возрасте от рождения до 17 лет), большинство из которых получали рекомендованную дозу. Около 50% этих пациентов были мужского пола; 60% — европеоидной расы, 30% — азиатской расы, 6% — латиноамериканского происхождения, 2% — негроидной расы и 3% — других этнических групп. Средний возраст составил 53 года (диапазон от 1 нед до 93 лет).

В целом приблизительно у 4% пациентов отмечены одна или более побочных реакций в период последующего наблюдения, который составил от 24 ч до 7 дней после применения гадобутрола.

Побочные реакции, связанные с применением гадобутрола, обычно были от легкой до умеренной степени тяжести и кратковременными.

Ниже перечислены побочные реакции, возникавшие с частотой ≥0,1% у 6330 пациентов, получавших гадобутрол.

Головная боль (1,5%), тошнота (1,2%), головокружение (0,5%), дисгевзия (0,4%), ощущение жара (0,4%), реакции в месте введения 0,4%), рвота (0,4%), сыпь (включая генерализованную, макулярную, папулезную, зудящую) (0,3%), зуд (включая генерализованный) (0,2%), эритема (0,2%), гиперчувствительность/анафилактоидные реакции (могут возникать вместе с одной или несколькими следующими побочными реакциями: например гипотензия, крапивница, отек лица, отек век, прилив) (0,1%), одышка (0,1%), парестезия (0,1%).

Побочные реакции, которые возникали с частотой менее 0,1% у пациентов, получавших гадобутрол, включают потерю сознания, судороги, паросмию, тахикардию, сильное сердцебиение, сухость во рту, недомогание и ощущение холода.

Постмаркетинговые наблюдения

В постмаркетинговый период применения гадобутрола отмечались следующие побочные реакции: остановка сердца, нефрогенный системный фиброз, реакции гиперчувствительности (анафилактический шок, сосудистая недостаточность, остановка дыхания, легочный отек, бронхоспазм, цианоз, ротоглоточный отек, повышение АД, боль в груди, ангионевротический отек, конъюнктивит, гипергидроз, кашель, чихание, ощущение жжения и бледность). Поскольку данные об этих реакциях получены в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, невозможно реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией гадобутрола.

Не следует смешивать гадобутрол с другими ЛС, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Взаимодействий с другими ЛС не выявлено.

Однократное введение гадобутрола в дозе 1,5 ммоля/кг переносилось хорошо. До настоящего времени не сообщалось о симптомах интоксикации, связанных с передозировкой гадобутрола при его клиническом применении.

При непреднамеренной передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций ССС (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

Гадобутрол может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. «Меры предосторожности»).