Выберите город
Вернуться
Добавить аптеку

Гемцитабин (МНН)

Описание
Фармакотерапевтическая группа:
Антиметаболиты
Нозологическая классификация (МКБ-10):
C24 Злокачественное новообразование других и неуточненных частей желчевыводящих путей
C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C50 Злокачественные новообразования молочной железы
C53 Злокачественное новообразование шейки матки
C56 Злокачественное новообразование яичника
C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок
C66 Злокачественное новообразование мочеточника
C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
C68.0 Уретры
C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения
C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
C79.0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок
C79.1 Вторичное злокачественное новообразование мочевого пузыря, других и неуточненных мочевых органов
C79.6 Вторичное злокачественное новообразование яичника
C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций

Подробное описание

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени — РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз). При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25–40% пациентов клиническое улучшение, а у 10–15% пациентов — частичную ремиссию продолжительностью 11–12 нед; 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика

При в/в введении гемцитабина от 0,5 до 2,5 г/м2 в течение 0,4–1,2 ч Tmax составляет 5 мин после окончания инфузии и Сmax — 3,2–45,5 мкг/мл.

Vd в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: в среднем 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 для мужчин.

Связывание с белками плазмы крови низкое и составляет менее 10%.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, из которых активными считаются ди- и трифосфаты. Внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче.

Основной метаболит гемцитабина — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин — не является активным, и его концентрации определяются в плазме крови и моче.

Т1/2 варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5–11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста пациента. Клиренс у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина уменьшается с возрастом. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 за 30 мин наименьшее значение клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы препарата.

Менее 10% введенной дозы гемцитабина выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/ч/м2. В течение недели после введения гемцитабина от 92 до 98% дозы выводится из организма: 99% почками, главным образом в форме 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина, остальное выводится кишечником.

Кинетика трифосфата гемцитабина

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови. Внутриклеточная концентрация трифосфата гемцитабина пропорционально возрастает при увеличении дозы гемцитабина от 35 до 350 мг/м2 при в/в введении в течение 30 мин, что позволяет достичь плазменной концентрации препарата 0,45 мкг/мл. При плазменной концентрации гемцитабина более 5 мкг/мл концентрация трифосфата гемцитабина не увеличивается. Т1/2 составляет 1,7–19,4 ч.

При комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

При комбинированной терапии гемцитабином и карбоплатином не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (СКФ 30–80 мл/мин) не оказывает существенное влияние на фармакокинетику гемцитабина.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гемцитабину; беременность и период кормления грудью; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность гемцитабина не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому при применении в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания младенца.

Побочные действия

Применение гемцитабина в монотерапии

По данным ВОЗ, нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (нейтропения 3-й степени — 19,3%, 4-й степени — 6%), миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница, сонливость; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

Со стороны ССС: нечасто — сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда, периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение АД; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка (как правило, легкой степени, быстро исчезающая без лечения); часто — кашель, ринит; нечасто — интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (как правило, легкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения); редко — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ; часто — диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и смерть; редко — повышение активности ГГТ; очень редко — ишемический колит.

Со стороны кожи и ее производных: очень часто — кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция; часто — зуд, повышенное потоотделение; редко — реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы: очень часто — гематурия, протеинурия легкой степени; нечасто — почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине, миалгия.

Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия, также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки (в т.ч. отек лица) обычно обратимые после прекращения лечения; часто — повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия; редко — реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Количество пациентов и их процент от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести (n=262) представлено ниже.

Гематологическая токсичность: анемия — 15 (5,7%) и 3 (1,1%); тромбоцитопения — 14 (5,3%) и 1 (0,4%); нейтропения — 82 (31,3%) и 45 (17,2%)1.

Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения — 12 (4,6%) и 1 (0,4%); утомляемость — 15 (5,7%) и 2 (0,8%); диарея — 8 (3,1%) и 0; двигательная нейропатия — 6 (2,3%) и 1 (0,4%); сенсорная нейропатия — 14 (5,3%) и 1 (0,4%).

1 Нейтропению 4-й степени продолжительностью более 7 дней наблюдали у 12,6% пациентов в группе комбинированного лечения и у 5% пациентов в группе лечения паклитакселом.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Количество пациентов и их процент от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести (n=200) представлены ниже.

Гематологическая токсичность: анемия — 47 (24%) и 7 (4%); тромбоцитопения — 57 (29%) и 57 (29%).

Негематологическая токсичность: тошнота и рвота — 44 (22%) и 0; диарея — 6 (3%) и 0; инфекции — 4 (2%) и 1 (1%); стоматит — 2 (1%) и 0.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Количество пациентов и их % от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями III и IV степени тяжести (n=175) представлены ниже.

Гематологическая токсичность: анемия — 39 (22,3%) и 9 (5,1%); тромбоцитопения — 53 (30,3%) и 8 (4,6%); нейтропения — 73 (41,7%) и 50 (28,6%); лейкопения — 84 (48%) и 9 (5,1%).

Негематологическая токсичность: кровотечение — 3 (1,8%) и 0; фебрильная нейтропения — 2 (1,1%) и 0; инфекция без нейтропении — 0 и 1 (1,6%).

В группе комбинированного лечения частота сенсорной нейропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином.

Взаимодействие

Исследований по взаимодействию гемцитабина с другими ЛС не проводилось.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объемы лучевой терапии (медианные объемы лечения — 4795 см3).

Проведенные впоследствии исследования (исследование фазы 2 при немелкоклеточном раке легких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевой терапией с предсказуемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапией гемцитабином (доза 600 мг/м2, 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м2 4 введения) в течение 6 нед. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолей еще не был определен. Введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается повышением токсичности.

Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 мес).

Частота явлений гематологической токсичности 3 и 4 степени, особенно нейтропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных действий не связано с увеличением частоты инфекций или случаев кровотечения.

Повышенная утомляемость и фебрильная нейтропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь. При в/в инфузиях гемцитабина в дозах до 5700 мг/м2, выполнявшихся в течение 30 мин каждые 2 нед, уровень токсичности был клинически приемлемым.

Лечение: проводят мониторинг числа форменных элементов крови, при необходимости назначают поддерживающую терапию. При сильном угнетении функции костного мозга возможно переливание необходимых компонентов крови. Больных с развившейся лейкопенией наблюдают для выявления признаков инфекции, при необходимости назначают антибиотики. Больным с нейтропенией при повышении температуры тела антибиотики широкого спектра действия назначают эмпирически до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов. Специфический антидот отсутствует.

Торговые наименования

Добавить аптеку

Внимание! Есть противопоказания, необходимо ознакомление с инструкцией или консультация врача.

Информация для совершеннолетних, о рецептурных препаратах для медицинских специалистов.

Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться
Для поиска укажите где вы
Федеральный округ
Центральный
Северо-Западный
Южный
Северо-Кавказский
Приволжский
Уральский
Сибирский
Дальневосточный
Регион
Населенный пункт