Гестоден + Этинилэстрадиол (МНН)

Фармакодинамика

Комбинация гестоден + этинилэстрадиол — низкодозированный монофазный КОК.

Комбинация гестоден + этинилэстрадиол угнетает секрецию гонадотропных гормонов; тормозит созревание фолликулов; препятствует процессу овуляции; снижает восприимчивость эндометрия к бластоцисте и повышает вязкость секрета шейки матки, затрудняя проникновение сперматозоидов в полость матки.

У женщин, принимающих КОК, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего уменьшается один из факторов риска развития железодефицитной анемии. Прием КОК с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Данных, подтверждающих этот фармакологический эффект для препаратов КОК с более низким содержанием этинилэстрадиола, нет.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептивного средства) составляет <1. При пропуске приема комбинации или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Фармакокинетика

Гестоден

Всасывание. После приема внутрь гестоден быстро и полностью абсорбируется. Cmax в плазме крови составляет около 4 нг/мл и достигается примерно через 1 ч. Биодоступность составляет приблизительно 99%.

Распределение. Гестоден связывается с альбумином плазмы крови и ГСПГ. В свободном виде находится только 1–2% от общей концентрации в плазме крови, около 50–70% — специфически связано с ГСПГ. Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ влияет на связывание гестодена с белками плазмы крови. Средний кажущийся Vd гестодена составляет 0,7 л/кг.

Метаболизм. Гестоден почти полностью метаболизируется. Клиренс из плазмы крови составляет примерно 0,8 мл/мин/кг.

Выведение. Наблюдается двухфазное снижение концентрации гестодена в плазме крови, Т1/2 в терминальную фазу составляет 12–15 ч. В неизмененном виде гестоден не выводится. Выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4 с Т1/2 приблизительно 24 ч.

Css. На фармакокинетику гестодена влияет концентрация ГСПГ в плазме крови. В результате ежедневного приема комбинации концентрация вещества в плазме крови увеличивается в 4 раза в течение второй половины цикла контрацепции.

Этинилэстрадиол

Всасывание. После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Сmax в плазме крови, равная примерно 82 пг/мл, достигается за 1,4 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 45% вследствие эффекта первого прохождения через печень.

Распределение. Этинилэстрадиол неспецифически, но прочно связывается с альбумином плазмы крови (около 98%) и индуцирует повышение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся Vd составляет около 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма — ароматическое гидроксилирование. Клиренс из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение. Наблюдается двухфазное снижение концентрации в плазме крови: первая фаза характеризуется Т1/2 около 1 ч, вторая — 10–20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении 4:6 с Т1/2 около 24 ч.

Css. Достигается приблизительно через 1 нед приема комбинации.

Комбинация гестоден + этинилэстрадиол, как и другие КОК, противопоказана при наличии любого из заболеваний/состояний/факторов риска, перечисленных ниже. Если любое из них возникает на фоне применения комбинации, ее прием следует немедленно прекратить: тромбозы (венозные и артериальные); тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда); цереброваскулярные нарушения (геморрагические и ишемические); состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе; наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (см. «Меры предосторожности»); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С; гипергомоцистеинемия; дефицит антитромбина III; дефицит протеина С; дефицит протеина S; антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); неконтролируемая артериальная гипертензия; тяжелая дислипопротеинемия; мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе; печеночная недостаточность; острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза; повышенная чувствительность к любому из компонентов комбинации; беременность или подозрение на нее; период грудного вскармливания.

Категория действия на плод по FDA — X.

Применение комбинации гестоден + этинилэстрадиол противопоказано в период беременности и грудного вскармливания. В случае наступления беременности во время применения комбинации дальнейший прием необходимо немедленно прекратить. Однако многочисленные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями, получавшими КОК до беременности, или тератогенного действия при случайном приеме КОК в ранние сроки беременности.

Прием комбинации гестоден + этинилэстрадиол, как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием комбинации в период грудного вскармливания противопоказан. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с грудным молоком.

Для определения частоты возникновения побочных эффектов комбинации применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (≥1/10 000).

Со стороны иммунной системы: редко — повышенная чувствительность, аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — задержка жидкости.

Со стороны психики: часто — снижение настроения, перепады настроения; нечасто — снижение либидо; редко — повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — мигрень.

Со стороны сосудов: редко — венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения¹.

Со стороны органа зрения: редко — непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении), нарушение четкости зрения.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, диарея.

Со стороны половых органов и молочной железы²: часто — болезненность молочных желез, нагрубание молочных желез, ациклические мажущие кровянистые выделения, метроррагия; нечасто — гипертрофия молочных желез; редко — выделения из половых путей, выделения из молочных желез.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, крапивница; редко — узловатая эритема, многоформная эритема.

Общие расстройства: часто — увеличение массы тела; нечасто — отеки; редко — снижение массы тела.

¹Расчетная частота по данным эпидемиологических исследований, охватывавших группу женщин, принимавших КОК.

Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения объединяют следующие нозологические формы: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и тромбоэмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/церебральный инфаркт и инсульт, неклассифицированный как геморрагический.

²В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о следующих нежелательных явлениях, частоту которых оценить не удалось: отсутствие менструальноподобного кровотечения, снижение объема менструальноподобного кровотечения, аменорея после окончания приема комбинированного ЛС.

Ниже перечислены нежелательные явления с очень низкой частотой или отсроченным развитием симптомов, которые предположительно связаны с приемом КОК (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Опухоли

- у женщин, применяющих КОК, очень незначительно повышена частота выявления рака молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, повышение частоты рака у женщин, применяющих KОК, незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением КОК не выявлена;

- опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

- гипертриглицеридемия (повышенный риск развития панкреатита на фоне приема КОК);

- повышение АД;

- наступление и ухудшение состояний, при которых связь с применением КОК не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом;

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека;

- нарушения функции печени;

- нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;

- болезнь Крона, язвенный колит;

- хлоазма.

Взаимодействие

Вследствие взаимодействия других ЛС (индукторов микросомальных ферментов печени) с пероральными контрацептивами могут возникать прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта (см. «Взаимодействие»).

Влияние других ЛС на комбинацию гестоден + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие с ЛС, индуцирующими микросомальные ферменты печени системы цитохрома Р450, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что в свою очередь может приводить к ациклическим прорывным маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

ЛС, увеличивающие клиренс комбинации гестоден + этинилэстрадиол (ослабляющие эффективность путем индукции микросомальных ферментов печени): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты для лечения СПИД — ритонавир, невирапин, эфавиренз и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и ЛС, содержащие зверобой.

В случае окончания цикла приема комбинации гестоден + этинилэстрадиол раньше окончания применения средства-индуктора рекомендуется начинать новый прием комбинации гестоден + этинилэстрадиол без обычного перерыва.

Если средства-индукторы микросомальных ферментов печени применяются коротким курсом

Женщинам, которые получают лечение средствами-индукторами микросомальных ферментов в дополнение к комбинации гестоден + этинилэстрадиол, рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих средств и еще в течение 28 дней после их отмены.

Если средства-индукторы микросомальных ферментов печени применяются длительно

Женщинам, которые получают длительное лечение средствами-индукторами микросомальных ферментов, рекомендуется рассмотреть использование негормональных методов для обеспечения более надежного контрацептивного эффекта.

ЛС с различным влиянием на клиренс комбинации гестоден + этинилэстрадиол

При совместном применении с комбинацией гестоден + этинилэстрадиол многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ННИОТ могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. Поэтому перед применением указанных ЛС следует предварительно изучить характер их возможного взаимодействия с комбинацией гестоден + этинилэстрадиол и в случае каких-либо сомнений рекомендовать женщине дополнительно использовать барьерные средства контрацепции.

При совместном применении комбинации гестоден + этинилэстрадиол с перампанелом, вемурафенибом, дабрафенибом, модафинилом или руфинамидом следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацепции вследствие ускорения метаболизма половых гормонов. Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презерватив) на протяжении всего курса совместного приема средства и в течение 2–6 мес после его прекращения.

ЛС, снижающие клиренс комбинации гестоден + этинилэстрадиол (ингибиторы микросомальных ферментов печени)

Сильные или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотические средства (например итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрации в плазме крови эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Применение эторикоксиба в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно. Это увеличение концентрации этинилэстрадиола следует принимать во внимание при выборе соответствующего КОК для совместного применения с эторикоксибом. Подобное взаимодействие может приводить к увеличению частоты тромбоэмболии за счет увеличения экспозиции этинилэстрадиола.

Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови наблюдается при одновременном применении с некоторыми антибиотиками (например пенициллины и тетрациклины) вследствие изменения микрофлоры в кишечнике, поэтому во время терапии антибиотиками, за исключением рифампицина и гризеофульвина, и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

НПВС снижают эффективность комбинации гестоден + этинилэстрадиол.

Влияние комбинации гестоден + этинилэстрадиол на другие ЛС

Комбинация гестоден + этинилэстрадиол может влиять на метаболизм других ЛС, вызывая изменение концентрации в плазме крови и в тканях, например увеличивать (циклоспорин) или снижать (ламотриджин).

Взаимодействие с препаратами — субстратами изофермента CYP1A2

Так как этинилэстрадиол является ингибитором изофермента CYP1A2, то при совместном применении комбинации гестоден + этинилэстрадиол с ЛС — субстратами изофермента CYP1A2 (например клозапин, миртазапин, оланзапин, теофиллин, золмитриптан, мелатонин, тизанидин) возможно повышение их концентрации в плазме крови, что может повысить риск развития побочных реакций.

При совместном применении комбинации гестоден + этинилэстрадиол и ингибиторов протеазы ВИЧ и гепатита С возможно увеличение частоты проявления гепатотоксичности (повышение активности печеночных трансаминаз).

Симптомы: тошнота, рвота, нерегулярные кровянистые выделения, отсутствие менструальноподобного кровотечения.

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот отсутствует.