- Фармакотерапевтическая группа:
- Ингибиторы АПФ в комбинациях
- Нозологическая классификация (МКБ-10):
- I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия
- I15 Вторичная гипертензия
Подробное описание
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фозиноприл. В организме из фозиноприла образуется активный метаболит — фозиноприлат, который препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Оказывает вазодилатирующее, диуретическое, калийсберегающее и антигипертензивное действие. Снижает ОПСС и АД. Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ.
Гидрохлоротиазид. Действует на механизм реабсорбции электролитов в почечных канальцах, повышая выделение ионов натрия и хлора примерно в одинаковой степени, а также ионов калия и гидрокарбоната. Повышает активность ренина плазмы крови, секрецию альдостерона и снижает содержание ионов калия в сыворотке крови.
Фозиноприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Фозиноприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида. Антигипертензивный эффект начинает проявляться через 1 ч после приема комбинации внутрь, максимальный эффект развивается через 2–6 ч. Снижение АД через 24 ч составляет 60–90% от максимального снижения АД, что позволяет применять комбинацию 1 раз в сутки.
Фармакокинетика
Фармакокинетика фозиноприла и гидрохлоротиазида при одновременном применении не отличается от таковой при их раздельном назначении.
Фозиноприл
Фармакокинетика фозиноприла имеет линейный характер.
Всасывание. После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет приблизительно 30–40%. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедлена. Cmax фозиноприлата в плазме крови достигается приблизительно через 3 ч и не зависит от принятой дозы фозиноприла.
Распределение. Связь с белками плазмы крови — 95%. Фозиноприл имеет относительно небольшой Vd. Не проникает через ГЭБ.
Метаболизм. 50–100% абсорбировавшегося фозиноприла гидролизуется в печени до фозиноприлата. При нарушенной функции печени скорость гидролиза может быть замедлена, при этом степень гидролиза заметно не изменяется.
Выведение. Фозиноприлат выводится через кишечник и почками. У пациентов с артериальной гипертензией при нормальной функции почек и печени T1/2 фозиноприлата составляет приблизительно 11,5 ч. У пациентов с ХСН Т1/2 составляет 14 ч. Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2 и 7% соответственно по отношению к значениям клиренса мочевины.
У пациентов с нарушенной функцией почек (Cl креатинина <80 мл/мин) общий клиренс фозиноприлата примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В то же время всасывание, биодоступность и связь с белками плазмы крови заметно не изменены.
У пациентов с нарушенной функцией печени (при алкогольном или билиарном циррозе) скорость гидролиза фозиноприла может быть снижена, но степень существенно не изменяется. Общий клиренс фозиноприлата у таких пациентов составляет примерно половину от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией печени.
Гидрохлоротиазид
Всасывание. После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 60–80%. Cmax в плазме крови достигается через 1–5 ч после приема внутрь.
Распределение. Связывание с белками плазмы составляет 64%. Не проникает через ГЭБ.
Метаболизм и выведение. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. Т1/2 составляет 5–15 ч.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к фозиноприлу, другим ингибиторам АПФ, тиазидным диуретикам или производным сульфонамида; наследственный или идиопатический ангионевротический отек (в т.ч. после приема других ингибиторов АПФ в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2); анурия; подагра; выраженные нарушения водно-электролитного баланса или кислотно-щелочного состояния; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек при СКФ <60 мл/мин/1,73 м2; беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл противопоказано при беременности. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместре может вызывать повреждение или даже гибель плода (возможно развитие нарушений функции почек плода, снижение АД, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких).
Фозиноприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.
Побочные действия
В соответствии с рекомендациями ВОЗ, побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000, в т.ч. отдельные сообщения); частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл, схожи с побочными эффектами, отмечавшимися при применении каждого компонента комбинации в монотерапии.
Общие
Аллергические реакции: ангионевротичский отек, крапивница.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, депрессия.
Со стороны нервной системы: парестезия.
Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, кожный зуд.
Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, дизурия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные боли, боли в суставах, судороги.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изжога, боль в животе, гастрит, эзофагит.
Со стороны дыхательной системы: кашель, заложенность носовых пазух, фарингит, ринит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны органов чувств: снижение слуха.
Со стороны ССС: ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица, обморок, периферические отеки, нарушения ритма сердца, загрудинные боли.
Со стороны репродуктивной системы: снижение половой функции, изменение либидо.
Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания ионов калия, натрия, хлора, магния, глюкозы, повышение содержания ионов кальция, мочевой кислоты в крови, повышение концентрации Хс и триглицеридов, нейтропения.
Прочие: озноб, боль в груди.
Побочные эффекты, описанные при применении фозиноприла
Со стороны ЦНС: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах — бессонница, тревога, депрессия, спутанность сознания, нарушения вестибулярного аппарата.
Со стороны нервной системы: парестезия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, боль в животе, рвота, запор, снижение аппетита, изменение массы тела, стоматит, глоссит, интестинальный отек.
Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.
Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.
Со стороны ССС: выраженное снижение АД, ортостатический коллапс, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.
Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации мочевины, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижения Hb и гематокрита, повышение СОЭ.
Побочные эффекты, описанные при применении гидрохлоротиазида
Аллергические реакции: аллергический дерматит, фотосенсибилизация.
Со стороны ЦНС: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль.
Со стороны мочевыделительной системы: острый интерстициальный нефрит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, диарея, геморрагический панкреатит, острый холецистит (на фоне холелитиаза), внутрипеченочная холестатическая желтуха.
Со стороны ССС: ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, тромбоз, тромбоэмболия, васкулит.
Со стороны дыхательной системы: отек легких, респираторный дистресс-синдром.
Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, апластическая анемия.
Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны кожных покровов: синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие: судороги икроножных мышц, обострение течения подагры, прогрессирование близорукости, обострение течения системной красной волчанки.
Взаимодействие
При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазид + фозиноприл калийсодержащих ЛС, калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) повышается риск развития гиперкалиемии. Необходим контроль содержания калия в сыворотке крови (1 раз в 2–3 нед).
Применяемые одновременно другие гипотензивные ЛС, диуретики, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл.
Комбинация гидрохлоротиазид + фозиноприл при одновременном применении усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.
При одновременном применении комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл с аллопуринолом, цитостатическими ЛС, иммунодепрессантами, прокаинамидом усиливается риск развития лейкопении.
НПВС снижают выраженность антигипертензивного эффекта комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл.
При одновременном приеме комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл с солями лития возможно повышение содержания лития в сыворотке крови и риска развития литиевой токсичности.
При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазид + фозиноприл может потребоваться повышение доз пробенецида или сульфинпиразона, применяемых для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в крови.
Антациды (алюминия или магния гидроксид), симетикон могут снижать абсорбцию компонентов комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл. Принимать указанные ЛС необходимо с интервалом не менее 2 ч. Колестирамин и колестипол могут снижать всасывание гидрохлоротиазида. Комбинацию гидрохлоротиазид + фозиноприл следует принимать по крайней мере за 1 ч до или через 4–6 ч после приема указанных ЛС.
Гидрохлоротиазид может повышать содержание ионов кальция в сыворотке крови за счет уменьшения выведения его из организма. При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазид + фозиноприл может потребоваться уменьшение дозы препаратов кальция.
Биодоступность комбинациии гидрохлоротиазид + фозиноприл при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется. Всасывание гидрохлоротиазида повышается при одновременном приеме с ЛС, снижающими моторику ЖКТ.
Двойная блокада РААС ингибиторами АПФ с одновременным применением АРА II или алискирена по сравнению с монотерапией связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. Пациенты, принимающие фозиноприл и гидрохлоротиазид в комбинации с другими ЛС, влияющими ренин-ангиотензиновую систему, подлежат тщательному наблюдению, контролю АД, функции почек и содержания электролитов. Противопоказано назначать алискирен совместно с фозиноприлом и гидрохлоротиазидом пациентам с сахарным диабетом, нарушением функции почек при СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 .
Передозировка
Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.
Лечение: больного уложить с приподнятыми ногами. В легких случаях показано промывание желудка, провокация рвоты, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема. При выраженном снижении АД — в/в введение вазопрессорных средств, катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии — применение искусственного водителя ритма. Компоненты комбинации не выводятся при гемодиализе и перитонеальном диализе.