Гризеофульвин (МНН)

Фунгистатическое действие связано с влиянием на микротубулярные белки клетки гриба, в результате чего происходит разрыв веретенообразных митотических структур и остановка митотического деления клеток гриба в метафазе, подавляет синтез белка, нарушает формирование клеточной стенки у хитинсодержащих грибов. Имеет бóльшую тропность к пораженным тканям: селективно накапливается в предшественниках кератиноцитов кожи, волос и ногтей, прочно связывается с новообразованным кератином, обеспечивая ему высокую резистентность к грибковой инвазии (предотвращает таким образом грибковое поражение новых формирующихся клеток). Постепенно содержащие кератин структуры слущиваются. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому лечебный эффект развивается медленно.

Активен в отношении дерматомицетов, включая Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton interdigitalis, Trichophyton verrucosum, Trichophyton sulphureum, Trichophyton menginii, Trichophyton gallinae, Trichophyton schoenleini, Trichophyton crateriforme), Microsporum (Microsporum audouinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum), Epidermophyton (Epidermophyton floccosum). Фунгистатическая концентрация для большинства чувствительных к гризеофульвину видов грибов составляет 0,5–3 мкг/мл. Дрожжеподобные грибы (род Candida) и плесневые грибы устойчивы к гризеофульвину. Антибактериальной активностью не обладает.

При приеме внутрь абсорбция гризеофульвина зависит от дисперсности его кристаллов: величина всасывания микрокристаллической формы варьирует от 25 до 70%, ультрамикрокристаллическая форма всасывается практически полностью. Абсорбция из ЖКТ очень значительно варьирует у разных людей, главным образом из-за нерастворимости вещества в водной среде верхних отделов ЖКТ. Сmax в крови у взрослых на голодный желудок после приема внутрь 0,5 г гризеофульвина составляет 0,5–2,0 мкг/мл и достигается через 4 ч. Следует отметить, что у некоторых пациентов отмечается тенденция к созданию низких уровней вещества в крови вне зависимости от времени. Этим может объясняться неудовлетворительный терапевтический эффект у некоторых пациентов. Биодоступность у большинства пациентов увеличивается при совместном приеме с жирной пищей. После приема внутрь накапливается в роговом слое кожи и ее придатках, а также в печени, жировой клетчатке, скелетной мускулатуре. Незначительные количества попадают в жидкие среды и другие ткани организма. Биотрансформация происходит в печени, основные метаболиты — 6-метилгризеофульвин и глюкуронидное производное. T1/2 — примерно 24 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Выводится с фекалиями (36% — в неизмененном виде) и с мочой (менее 1% в неизмененном виде).

При местном применении гризеофульвин оказывает слабое действие.

Токсикология у животных

В длительных исследованиях на животных, получавших гризеофульвин вместе с пищей (0,5–2,5% корма), у нескольких линий мышей, особенно у самцов, отмечалось образование гепатом. Этот эффект был выше при применении частиц гризеофульвина более мелкого размера. П/к введение относительно меньших доз гризеофульвина 1 раз в неделю в течение первых трех недель жизни также приводило к образованию гепатом у мышей.

Опухоли щитовидной железы (обычно аденомы, но иногда — карциномы) развивались у самцов крыс, получавших гризеофульвин с пищей (2,0; 1,0 и 0,2% корма), и у самок крыс при в 2 раза большем содержании гризеофульвина в пище. В опытах на других видах животных канцерогенного действия не обнаружено.

В исследованиях подострой токсичности при введении внутрь гризеофульвин вызывал гепатоцеллюлярный некроз у мышей, но этот эффект не наблюдался у других видов животных. У лабораторных животных, получавших гризеофульвин, наблюдались нарушения метаболизма порфирина. Гризеофульвин оказывал колхициноподобный эффект на митоз и способствовал развитию опухолей кожи у лабораторных животных при индукции метилхолантреном.

Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.

Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии гризеофульвина у животных (при пероральном применении у беременных крыс сообщалось о наличии в приплоде детенышей с несколькими нарушениями). Показано, что гризеофульвин подавляет сперматогенез у крыс, хотя в исследованиях у человека это не установлено. В опытах на собаках показано, что гризеофульвин может быть причиной неблагоприятных эффектов у потомства.

Противопоказано при беременности (гризеофульвин проникает через плаценту, адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось). С 1977 года сообщалось о двух случаях рождения сросшихся близнецов у пациенток, принимавших гризеофульвин в I триместре беременности. Если беременность наступила в период терапии гризеофульвином, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Применение при кормлении грудью не рекомендуется (неизвестно, проникает ли гризеофульвин в грудное молоко). Адекватные данные отсутствуют.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе, кандидозный стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость или слабость, инсомния, периферическая нейропатия, парестезии конечностей, нарушение координации движений, заторможенность, дезориентация, спутанность сознания, депрессия, нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, фотосенсибилизация, волчаночноподобный синдром, многоформная экссудативная эритема, топический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Гризеофульвин индуцирует микросомальные ферменты печени и вследствие этого может усиливать метаболизм в печени и, следовательно, ослаблять активность непрямых антикоагулянтов (необходим контроль ПВ, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта), пероральных гипогликемических средств (контроль уровня глюкозы в крови, возможна коррекция дозы противодиабетического средства), пероральных эстрогенсодержащих контрацептивов, теофиллина (мониторинг его концентрации в крови с возможной коррекцией дозы). Индукторы микросомальных ферментов (в т.ч. барбитураты, рифампицин) могут усиливать метаболизм гризеофульвина и снижать его фунгистатическую активность. Усиливает действие этанола.