Дапоксетин (МНН)

Фармакологическое действие

Предполагается, что механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы. Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. Постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в т.ч. преоптическим и паравентрикулярным.

Фармакокинетика

Всасывание. Дапоксетин быстро всасывается и С_mах достигается через 1–2 ч после приема. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15–76%). После однократного перорального приема дапоксетина натощак в дозах 30 и 60 мг С_mах вещества в плазме крови составляет 297 нг/мл (через 1,01 ч) и 498 нг/мл (через 1,27 ч) соответственно.

Прием жирной пищи умеренно уменьшает С_mах дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и T_mах в плазме крови, однако степень всасывания дапоксетина при этом не изменяется — эти изменения клинически незначимы. Дапоксетин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит — дезметилдапоксетин — связывается с белками плазмы крови на 98,5%. Дапоксетин быстро распределяется по организму со средним Vss 162 л. При в/в введении у людей средний T1/2 в начальной, промежуточной и терминальной фазах выведения составляет 0,1; 2,19 и 19,3 ч соответственно.

Метаболизм. Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМО1) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтогруппы, глюкуронизации и присоединения сульфогруппы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и С_mах) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50 и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Выведение. Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Дапоксетин быстро выводится, о чем свидетельствует низкая концентрация вещества в плазме крови (менее 5% от С_mах) через 24 ч после приема дозы. При ежедневном приеме накопление вещества в организме минимально. При пероральном приеме конечный T1/2 составляет примерно 19 ч.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у европейцев, лиц негроидной расы, латиноамериканцев и азиатов. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у европейцев и японцев показало более высокие значения С_mах и AUC у последних (на 10–20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (С_mах, AUC_0–∞, Т_mах) у здоровых пожилых мужчин и мужчин более молодого возраста. Средние значения AUC_0–∞ дапоксетина и конечный T1/2 были выше соответственно на 12 и 46% у пожилых мужчин по сравнению с мужчинами более молодого возраста.

Нарушение функции почек. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил зависимости между клиренсом креатинина и C_mах или AUC_0–∞ дапоксетина у больных со слабым (Cl креатинина 50–80 мл/мл), умеренно выраженным (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (Cl креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек. AUC дапоксетина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении дапоксетина у больных с тяжелым нарушением функции почек ограничены. У больных, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.

Нарушение функции печени. У больных со слабым нарушением функции печени фармакокинетика дапоксетина и дезметилдапоксетина не изменялась. У больных с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) C_mах и AUC несвязанного дапоксетина увеличены на 55 и 120% соответственно. C_mах несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC — увеличена в 2 раза.

У больных с тяжелым нарушением функции печени C_mах несвязанного дапоксетина не была изменена, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена более чем в 3 раза. AUC активной фракции также была увеличена в несколько раз.

Полиморфизм CYP2D6. Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема дапоксетина в дозе 60 мг у больных с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у больных с высокой активностью СYP2D6 (C_mах примерно на 31%, AUC_0–∞ — примерно на 36%). Аналогично С_mах дезметилдапоксетина у больных с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, а AUC_0–∞ — на 161%. Средний конечный T1/2 дапоксетина увеличен на 2,4 ч у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2D6. С_mах активной фракции дапоксетина повышена на примерно 46%, a AUC — на примерно 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. Безопасность применения дапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 может вызвать сомнения при одновременном приеме других лекарств, способных тормозить метаболизм дапоксетина, в частности активных и умеренно активных ингибиторов CYP3A4.

Ожидается, что у пациентов со сверхвысокой активностью CYP2D6 концентрации дапоксетина и дезметилдапоксетина в плазме крови будут снижены.

Гиперчувствительность к дапоксетина гидрохлориду. Выраженные заболевания сердца (например сердечная недостаточность II–IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (блокада AV проводимости 2–3-й степени или синдром слабости синусного узла) при отсутствии постоянного кардиостимулятора, выраженная ишемическая болезнь сердца или поражение клапанного аппарата). Одновременный прием ингибиторов МАО и прием в течение 14 дней после прекращения их применения; аналогично ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина. Одновременный прием тиоридазина и в течение 14 дней после прекращения его применения; аналогично тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина. Одновременный прием СИОЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклических антидепрессантов и других ЛС, обладающих серотонинергическим действием (например L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, препараты зверобоя (Hypericum perforatum) и в течение 14 дней после прекращения приема этих ЛС; аналогично эти ЛС нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина. Одновременный прием с активными ингибиторами CYP3A4, например кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т.д. Умеренно выраженные и тяжелые нарушения функции печени. Тяжелые нарушения функции почек. Дети и подростки моложе 18 лет.

В случае наличия в анамнезе установленной или предполагаемой ортостатической гипотензии, а также наличия в анамнезе мании/гипомании или биполярного расстройства следует избегать лечения дапоксетином.

Дапоксетин не предназначен для применения у женщин.

Исходя из ограниченного количества данных, полученных в клинических исследованиях, нет оснований предполагать, что прием дапоксетина мужчиной может влиять на беременность партнерши. Хорошо контролируемых исследований применения дапоксетина у беременных женщин не проводилось.

Неизвестно, выводится ли дапоксетин и его метаболиты с грудным молоком.

В клинических исследованиях зарегистрированы следующие побочные действия, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11 и 22,2% при приеме 30 и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5,8 и 10,9%), головная боль (5,6 и 8,8%), диарея (3,5 и 6,9%), бессонница (2,1 и 3,9%), усталость (2 и 4,1%). Самыми частыми явлениями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2,2% больных) и головокружение (1,2%).

Частота развития побочных эффектов определена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000).

Психические нарушения: часто — тревожность, ажитация, беспокойность, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто — депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушение сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны ЦНС: очень часто — головокружение, головная боль; часто — сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия; нечасто — обморок, в т.ч. вазовагальный, постуральное головокружение, акатизия, извращение вкуса, гиперсомния, летаргия, седативное состояние, угнетение сознания; редко — головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органов зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — мидриаз, боль в области глаза, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто — звон в ушах; нечасто — вертиго.

Со стороны ССС: часто — приливы крови; нечасто — прекращение активности синусного узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение АД, систолическая гипертензия; редко — приливы тепла.

Со стороны дыхательной системы: часто — заложенность носа, зевота.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — диарея, рвота, запор, боли в области живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; нечасто — зуд, холодный пот.

Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция; нечасто — отсутствие эякуляции, нарушение оргазма, в т.ч. аноргазмия у мужчин, парестезия половых органов мужчин.

Общее состояние: часто — слабость, раздражительность; нечасто — астения, чувство жара, ощущение тревоги, ощущение недомогания, чувство опьянения.

Изменения лабораторных показателей: часто — повышение АД; нечасто — увеличение ЧСС, увеличение дАД, увеличение ортостатического АД.

Описание отдельных побочных эффектов

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусного узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях. Данные нежелательные явления расценены как связанные с применением дапоксетина. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 ч после приема дапоксетина, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку. Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших более высокие дозы дапоксетина.

Эффекты при отмене дапоксетина

При внезапной отмене длительно применяемых СИОЗС для лечения хронических депрессивных расстройств отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, ажитация, головокружение, сенсорные нарушения (например парестезия), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания. Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов отмены в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены дапоксетина после 62 дней применения.

Ингибиторы МАО

У больных, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, нестабильность вегетативной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у больных, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибитором МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти ЛС могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Тиоридазин

Тиоридазин удлиняет интервал QTc, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые угнетают фермент CYP2D6, по-видимому, тормозят метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QTc. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

ЛС, обладающие серотонинергическим действием

Как и в случае СИОЗС, прием дапоксетина одновременно с серотонинергическими ЛС (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норадреналина, литий и препараты зверобоя (Hypericum perforatum) может повышать частоту серотонинергических побочных эффектов. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими ЛС и в течение 14 дней после прекращения приема этих ЛС. Аналогично эти ЛС нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

ЛС, действующие на ЦНС

Прием дапоксетина одновременно с ЛС, действующими на ЦНС, у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучался. Рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного приема этих ЛС.

Влияние других ЛС на дапоксетин

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и ФМ01. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4

Активные ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней увеличивал С_mах и AUC_0–∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35 и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_mах активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение С_mах и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, а также при одновременном приеме активных ингибиторов CYP2D6.

Дапоксетин нельзя принимать одновременно с активными ингибиторами CYP3A4, например кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром.

Умеренно активные ингибиторы CYP3A4. Одновременный прием умеренно активных ингибиторов CYP3A4, например эритромицина, кларитромицина, флуконазола, ампренавира, фосампренавира, апрепитанта, верапамила или дилтиазема, может значительно увеличить уровень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Максимальную дозу дапоксетина, принимаемого одновременно с указанными ЛС, следует ограничить 30 мг и принимать с осторожностью.

Активные ингибиторы CYP2D6

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал С_mах и AUC_0–∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50 и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетииа, С_mах активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, а AUC может удваиваться. Это увеличение С_mах и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у больных, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у больных с низкой активностью CYP2D6.

ЛС, метаболизирующиеся изоферментами CYP1A и CYP2B6

На основании сравнительных данных С_mах дапоксетина при приеме дозы 60 мг и концентрации дапоксетина при 50% ингибировании (IC₅₀) изофермента CYP1A2 in vitro сделан вывод, что не ожидается влияние дапоксетина на концентрацию одновременно назначаемых ЛС, метаболизирующихся данным изоферментом. Влияние дапоксетина на изофермент CYP2B6 не изучалось.

Ингибиторы ФДЭ-5

Была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил незначительно увеличивал AUC_0–∞ и С_mах дапоксетина (соответственно на 22 и 4%), что считается клинически незначимым. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ-5, из-за возможно сниженной толерантности этих больных к ортостатической гипотонии.

Влияние дапоксетина гидрохлорида на одновременно принимаемые ЛС

Тамсулозин. Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 и 60 мг больными, ежедневно получающими тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотонии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 или 60 мг. Дапоксетин следует с осторожностью назначать больным, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за возможно сниженной толерантности этих больных к ортостатической гипотонии.

ЛС, метаболизируемые CYP2D6

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал С_mах и AUC_0–∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11 и 19% соответственно по сравнению с приемом только дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других ЛС, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

ЛС, метаболизируемые CYP3A

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC_0–∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от −60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства больных, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых больных, одновременно принимающих ЛС, метаболизируемые в основном CYP3A, и имеющие узкое терапевтическое окно.

ЛС, метаболизируемые CYP2C19

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

ЛС, метаболизируемые CYP2C9

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.

Ингибиторы ФДЭ-5

По результатам исследования дапоксетин (60 мг) не влиял на фармакокинетику тадалафила (20 мг) и силденафила (100 мг).

Варфарин

Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с дапоксетином нет. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении дапоксетина больным, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и MHO) варфарина (25 мг однократно).

Этанол

Однократный прием этанола (0,5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Одновременный прием дапоксетина и этанола усиливал сонливость и значительно снижал уровень бодрствования при оценке пациентом. Прием только этанола и только дапоксетина существенно не изменял показатели когнитивных функций (скорость реакции в тесте распознавания цифр и в тесте замены символов цифр) по сравнению с плацебо, однако комбинация этанола с дапоксетином статистически достоверно изменяла эти показатели по сравнению с только этанолом. Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций, как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Комбинация алкоголя с дапоксетином также может усиливать нейрокардиогенные побочные эффекты, в частности частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения дапоксетином.

В клинических исследованиях случаев передозировки не описано.

Прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных явлений. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

При передозировке следует в случае необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания дапоксетина с белками плазмы крови и большого Vd дапоксетина гидрохлорида форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.

Таблетки противопоказаны при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.