Дидрогестерон + Эстрадиол (МНН)

Фармакодинамика

Эстрадиол идентичен эндогенному эстрадиолу человека, восполняет дефицит эстрогенов в женском организме у женщин в менопаузном периоде и уменьшает климактерические симптомы в течение первых недель лечения. ЗГТ эстрадиолом предупреждает потерю костной массы в постменопаузном периоде или после овариоэктомии.

Дидрогестерон — прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность. При проведении ЗГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Всасывание. После приема внутрь микронизированный эстрадиол легко всасывается из ЖКТ и метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, обладающих эстрогенной активностью.

Распределение. Около 98–99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых 30–52% — с альбумином и около 46–69% — с ГСПГ.

Метаболизм. Эстрадиол метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, обладающих эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение. Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Т1/2 составляет 10–16 ч.

Эстрогены проникают в грудное молоко.

Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы. При ежедневном приеме комбинации дидрогестерон + эстрадиол концентрация эстрадиола достигает постоянной величины примерно через 5 дней.

Дидрогестерон

Всасывание. После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Тmax дидрогестерона варьирует от 30 мин до 2,5 ч. Биодоступность — 28%.

Распределение. Более 90% дидрогестерона и его основного метаболита связываются с белками плазмы.

Метаболизм. Основным метаболитом дидрогестерона является 20α-дигидродидрогестерон (ДГД). Cmax ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1,5 ч после приема комбинации дидрогестерон + эстрадиол. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно. T1/2 составляет для дидрогестерона 5–7 ч, для ДГД — 14–17 ч.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Выведение. Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем 63% от принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс — 6,4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.

Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы. Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз. Css дидрогестерона была достигнута через 3 дня после применения комбинации дидрогестерон + эстрадиол.

Беременность и период грудного вскармливания; диагностированный или предполагаемый рак молочной железы; диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например рак эндометрия); диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например менингиома); кровотечения из влагалища неясной этиологии; нелеченная гиперплазия эндометрия; тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения); множественные или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, связанные с врожденной или приобретенной предрасположенностью, например недостаточность протеина С, протеина S, антитромбина III, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ>30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий; острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени; порфирия; повышенная чувствительность.

Прием комбинации дидрогестерон + эстрадиол следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:

- желтуха и/или нарушения функции печени;

- неконтролируемая артериальная гипертензия;

- впервые появившаяся на фоне применения ЛС для ЗГТ мигренеподобная головная боль.

Комбинация дидрогестерон + эстрадиол противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания.

При возникновении беременности на фоне лечения комбинацией дидрогестерон + эстрадиол терапия должна быть немедленно прекращена.

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией дидрогестерон + эстрадиол, наиболее часто встречались головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

В клинических исследованиях (N=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (от 1/10); часто (от 1/100 до 1/10); нечасто (от 1/1000 до 1/100); редко (от 1/10000 до 1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, головокружение.

Психические нарушения: часто — депрессия, нервозность; нечасто — изменение либидо.

Со стороны ССС: нечасто — венозная тромбоэмболия, повышение АД; редко — инфаркт миокарда.

Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе; часто — тошнота, рвота, метеоризм.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — заболевания желчного пузыря, нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией, недомоганием, болью в животе.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — напряжение/болезненность молочных желез; часто — мажущие кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагия, обильное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобные кровотечения или их отсутствие, ациклические кровянистые выделения, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, боль внизу живота, изменение влагалищной секреции, кандидоз влагалища; нечасто — увеличение размеров лейомиомы, увеличение молочных желез, предменструальноподобный синдром.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: очень часто — боль в спине (пояснице).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь и зуд; редко — сосудистая пурпура, ангионевротический отек.

Инфекционные заболевания: нечасто — цистит.

Общие расстройства: часто — астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки.

Прочие: часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела.

Ниже перечислены другие побочные эффекты, отмеченные при лечении комбинацией эстрогена и прогестагена (в т.ч. комбинацией дидрогестерон + эстрадиол).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (например рак эндометрия, рак яичников, менингиома).

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы:системная красная волчанка.

Со стороны нервной системы: риск развития деменции у женщин, начинающих применение ЛС для ЗГТ в возрасте старше 65 лет, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

Со стороны органа зрения: непереносимость контактных линз, увеличение кривизны роговицы.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: хлоазма и/или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема, мультиформная эритема, узловатая эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: судороги в мышцах нижних конечностей.

Со стороны ССС: артериальная тромбоэмболия.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

Врожденные и наследственные нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия.

Со стороны ЖКТ: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

Со стороны лабораторных показателей: повышенный уровень тиреоидных гормонов.

Снижение эстрогенного и гестагенного действия комбинации

Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приеме с ЛС — индукторами микросомальных ферментов печени (CYP2В6, CYP3А4, CYP3А5, CYP3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) ЛС.

ЛС растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов при участии CYP3А4.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3А4, CYP3А5 и CYP3А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения комбинации дидрогестерон + эстрадиол и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогенов на метаболизм других ЛС

Эстрогены могут влиять на метаболизм других ЛС за счет конкурентного связывания с ферментами CYP450, участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для ЛС с узким диапазоном терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP3А4, CYP3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1А2), т.к. данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных ЛС до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом ЛС в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими ЛС не проводились.

Эстрадиол и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью.

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение отмены.

Лечение: симптоматическое.