Залеплон (МНН)

Фармакодинамика

Избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами 1-го типа (омега-1). Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы рецепторных комплексов ГАМК типа А. Взаимодействие с омега-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора, развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в ЦНС. Существенно снижает латентное время засыпания, продлевает время сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений в соотношении фаз сна. Дозы 5 и 10 мг не вызывают фармакологической толерантности при 2–4-недельном приеме. Кроме того, оказывает седативное, незначительно выраженное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Фармакокинетика

Всасывание. При приеме внутрь быстро и почти полностью (примерно на 71%) всасывается, достигая Cmax в крови через 4 ч. В результате пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность составляет около 30%. Плазменная концентрация находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Применение залеплона непосредственно после приема пищи может на 2 ч задержать Tmax, не влияя на всасываемость.

Распределение. Залеплон является жирорастворимым соединением, Vd после в/в введения составляет приблизительно (1,4±0,3) л/кг. Вероятность взаимодействия с другими ЛС очень мала из-за связывания с белками плазмы (примерно 60%). Проникает в грудное молоко.

Метаболизм. В первичном метаболизме участвует альдегидоксидаза, которая приводит к образованию 5-оксозалеплона. Изофермент CYP3A4 также участвует в метаболизме залеплона с образованием дезэтилзалеплона, который в свою очередь с помощью альдегидоксидазы превращается в 5-оксодезэтилзалеплон. В дальнейшем продукты окисления подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Все метаболиты залеплона фармакологически неактивны. При суточных дозах до 30 мг кумуляция не наблюдается. T1/2 залеплона составляет приблизительно 1 ч.

Выведение. Выведение осуществляется в виде неактивных метаболитов, главным образом с мочой (71%) и каловыми массами (17%). 57% принятой дозы обнаруживается в моче в виде 5-оксозалеплона или его метаболитов, 9% дозы — в виде 5-оксодезэтилзалеплона или его метаболитов, оставшаяся часть дозы — в виде менее значимых метаболитов. Среди метаболитов, обнаруживаемых в каловых массах, преобладает 5-оксозалеплон. Быстро выводится из организма.

Фармакокинетика залеплона у пожилых людей, в т.ч. старше 75 лет, существенно не отличается от таковой у здоровых молодых пациентов.

Фармакокинетика залеплона у пациентов с почечной недостаточностью существенно не отличается от таковой у здоровых пациентов, хотя концентрация неактивных метаболитов при почечной недостаточности выше.

Повышенная чувствительность; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность; синдром ночных апноэ; тяжелая легочная недостаточность; тяжелая миастения; беременность; период лактации; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Данные о применении залеплона во время беременности отсутствуют, поэтому его применение во время беременности не рекомендуется. При назначении залеплона женщинам детородного возраста врачу следует в каждом отдельном случае предупреждать пациенток о необходимости немедленного обращения к врачу в случае зачатия или при планировании беременности.

В случае применения больших доз залеплона перед родами у новорожденного возможно развитие гипотермии, мышечной гипотонии, умеренной респираторной недостаточности.

Залеплон проникает в грудное молоко, поэтому его прием в период грудного вскармливания противопоказан.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами залеплона являются амнезия, парестезия, сонливость и дисменорея.

Нежелательные эффекты, перечисленные ниже, представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита.

Нарушения психики: нечасто — деперсонализация, галлюцинации, депрессия, спутаннность сознания, апатия; частота неизвестна — сомнабулизм.

Со стороны нервной системы: часто — амнезия, парестезия, сонливость; нечасто — атаксия/нарушение координации; головокружение, нарушение внимания, паросмия, нарушения речи (дизартрия, невнятная речь), гипестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — ухудшение зрения, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — гиперакузия.

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатотоксичность (повышение активности печеночных ферментов).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — дисменорея.

Общие нарушения и осложнения в месте введения: нечасто — астения, недомогание.

Прием алкоголя усиливает седативное действие залеплона. Одновременный прием нейролептиков, других снотворных средств, анксиолитиков, седативных ЛС, антидепрессантов, противоэпилептических ЛС, анестетиков, антигистаминных ЛС с седативным эффектом и наркотических анальгетиков ведет к усилению седативного эффекта залеплона. При одновременном применении с наркотическими анальгетиками возможно проявление эйфории.

Циметидин — неспецифический ингибитор печеночных ферментов (альдегидоксидазы и CYP3А4), повышает концентрацию залеплона в плазме крови на 85%.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин) повышают концентрацию залеплона в плазме и усиливают его седативный эффект; иногда может потребоваться коррекция дозы залеплона.

Сильные индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) могут снизить эффективность залеплона на 25%.

Залеплон не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина и варфарина, коррекция дозы этих средств не требуется.

Взаимодействие ибупрофена с залеплоном не выявлено.

Фармакокинетическое взаимодействие между залеплоном и венлафаксином (замедленного высвобождения) не выявлено.

Подобно бензодиазепинам и другим бензодиазепиноподобным средствам, передозировка не вызывает жизнеугрожающих состояний, если залеплон не принимался в комбинации с другими средствами, угнетающими ЦНС, в т.ч. с алкоголем. В случае передозировки никогда не следует забывать о возможности комбинированного отравления.

Симптомы: угнетение ЦНС различной степени выраженности (от сонливости до комы). В случае легкого отравления возможны сонливость, спутанность сознания, летаргия, в более тяжелых случаях — атаксия, мышечная гипотония, снижение АД, угнетение дыхания, окрашивание мочи в сине-зеленый цвет (признак развития хроматурии), реже — кома, в очень редких случаях — со смертельным исходом.

Лечение: антагонистом залеплона является флумазенил, который можно применять в качестве антидота при передозировке. В первый час после передозировки у больного, находящегося в сознании, следует вызвать рвоту; больному, находящемуся в бессознательном состоянии, промывают желудок, назначают активированный уголь. Мониторинг сердечной и дыхательной деятельности проводят в отделении интенсивной терапии.