Выберите город
Вернуться
Добавить аптеку

Ибрутиниб (МНН)

Описание

Подробное описание

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия. Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований, ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

RxList.com

У пациентов с рецидивирующей В-клеточной лимфомой>90% занятости активного центра ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови наблюдается в течение периода до 24 ч после приема ибрутиниба в дозах ≥2,5 мг/кг/сут (≥175 мг/сут при среднем весе 70 кг).

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших ибрутиниб, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также присутствовал у некоторых пациентов (35%) с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших ибрутиниб. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель лечения ибрутинибом (медиана — 1,1 нед) и обычно разрешался с медианой 8 и 18,7 нед у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно.

У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400000/мкл).

RxList.com

Лимфоцитоз. В исследовании у больных с мантийноклеточной лимфомой временное повышение уровня лимфоцитов (т.е. ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 33% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первых нескольких недель терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 8 нед.

В исследовании у больных с хроническим лимфоцитарным лейкозом повышение уровня лимфоцитов (т.е. ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 77% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первого месяца терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 23 нед.

Фармакокинетика

Всасывание. Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой Тmах 1–2 ч. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

RxList.com

Всасывание. Значение AUC в равновесном состоянии у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и дозе 420 мг — (680±517) нг·ч/мл. Прием с пищей приводит к повышению Cmax и AUC ибрутиниба примерно в 2–4 и 2 раза соответственно по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составляет 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствует. Кажущийся Vss при пероральном введении (Vss/F — биодоступность) составляет около 10000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная Css дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного вещества. По результатам исследований in vitro, участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека, фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение. Наблюдаемый клиренс (Cl/F) составляет около 1000 л/ч. T1/2 ибрутиниба равен 4–6 ч. После однократного перорального приема 14С-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретируется в течение 168 ч, бóльшая часть (80%) выводится через кишечник, и менее 10% — почками. Неизмененный ибрутиниб составляет около 1% от продуктов экскреции в фекалиях и отсутствует в моче, оставшуюся часть составляют метаболиты.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики, возраст не оказывает значимое влияние на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

RxList.com

Возраст. Возраст (от 37 до 84 лет) не оказывает влияние на системный клиренс ибрутиниба.

Дети (от 18 лет и младше). Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Нарушение функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении ибрутиниба в дозе 140 мг предварительные данные показывают увеличение концентрации ибрутиниба в крови в 4; 8 и 9 раз при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3; 3,8 и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивается примерно в 4; 9 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

RxList.com

Нарушение функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований при применении однократной дозы ибрутиниба 140 мг AUC ибрутиниба увеличивается в 2,7; 8,2 и 9,8 раза соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6), средней (n=10) и тяжелой степени выраженности (n=8) по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. Cmax ибрутиниба повышается в 5,2; 8,8 и 7 раз соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены); тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью); пациенты на диализе; совместное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

Применение при беременности и кормлении грудью

К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных, ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Ибрутиниб не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ибрутиниба. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать применять второй барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии ибрутинибом, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если ибрутиниб применяется во время беременности или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии ибрутинибом, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого- либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердце и крупные сосуды). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/cyт и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком у человека и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.

Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии ибрутинибом и в течение 3 мес после ее завершения.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — D.

Побочные действия

В данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний, частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата, кроме того, они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.

Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отеки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее распространенные нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперурикемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение АД; часто — субдуральная гематома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, боль в животе, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия

Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (возникшие в ходе лечения явления). Серьезные побочные действия, наблюдавшиеся более чем у 2% больных, включали фибрилляцию предсердий (6,3%), пневмонию (5,4%), инфекции мочевыводящих путей (3,6%), боль в области живота (2,7%), субдуральную гематому (2,7%), фебрильную нейтропению (2,7%), острую почечную недостаточность (2,7%), периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%). Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%).

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение АД), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны ЖКТ (диарея и дегидратация).

RxList.com

Опыт клинических испытаний

Мантийноклеточная лимфома

Приведенные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба (560 мг/сут) с медианой продолжительности лечения 8,3 мес в клиническом испытании, которое включало 111 пациентов, ранее получавших лечение по поводу мантийноклеточной лимфомы.

Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали тромбоцитопению, диарею, нейтропению, анемию, усталость, скелетно-мышечную боль, периферические отеки, инфекции верхних дыхательных путей, тошноту, образование гематом при ушибах, одышку, запор, сыпь, боль в животе, рвоту и снижение аппетита.

Наиболее распространенные нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой ≥5%) включали пневмонию, боль в животе, фибрилляцию предсердий, диарею, усталость, инфекции кожи.

При лечении ибрутинибом отмечались фатальные и серьезные случаи почечной недостаточности. Увеличение уровня креатинина в 1,5–3 раза выше ВГН было у 9% пациентов.

Негематологические побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с мантийноклеточной лимфомой (N=111) на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея 51% (5%), тошнота 31% (0%), запор 25% (0%), боль в животе 24% (5%), рвота 23% (0%), стоматит 17% (1%), диспепсия 11% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 34% (0%), инфекции мочевыводящих путей 14% (3%), пневмония 14% (7%), кожные инфекции 14% (5%), синусит 13% (1%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость 41% (5%), периферические отеки 35% (3%), гипертермия 18% (1%), астения 14% (3%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах 30% (0%), сыпь 25% (3%), петехии 11% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль 37% (1%), спазмы мышц 14% (0%), артралгия 11% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка 27% (4%), кашель 19% (0%), носовое кровотечение 11% (0%).

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита 21% (2%), дегидратация 12% (4%).

Со стороны нервной системы: головокружение 14% (0%), головная боль 13% (0%).

Связанное с лечением (на основании лабораторных измерений и побочных реакций) снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов, нейтрофилов у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (N=111)

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение тромбоцитов 57% (17%), снижение нейтрофилов 47% (29%), снижение гемоглобина 41% (9%).

Десять пациентов (9%) прекратили лечение из-за возникновения неблагоприятных реакций в период исследования (N=111). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению лечения, была субдуральная гематома (1,8%). Побочные реакции, приводящие к снижению дозы, были отмечены у 14% больных.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой на фоне лимфоцитоза более 400000/мкл, развились внутричерепное кровоизлияние, летаргия, нестабильность походки и головная боль. Однако некоторые из этих случаев были при прогрессировании заболевания.

У 40% пациентов отмечалось повышение уровней мочевой кислоты во время исследования, в т.ч. у 13% — со значениями выше 10 мг/дл. О таком неблагоприятном эффекте, как гиперурикемия, сообщили 15% пациентов.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшиеся с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг, включали диарею, инфекции верхних дыхательных путей, усталость, лихорадку, периферические отеки, артралгию, запор и склонность к гематомам при ушибах.

Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее частые побочные действия 3–4-й степени (≥5%) включали нейтропению, пневмонию, тромбоцитопению, повышение АД, фебрильную нейтропению, дегидратацию, фибрилляцию предсердий, усталость, астению, панникулит и синусит.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, бактериемия, сепсис, клостридиальная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто — лейкостаз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечения, кровоподтеки; часто — субдуральная гематома.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия

Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, зафиксированные более чем у 2% больных, включали пневмонию (7,8%), фибрилляцию предсердий (5,9%), панникулит (5,9%), синусит (5,9%), бактериемию (3,9%), клостридиальную инфекцию (3,9%), фебрильную нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).

Лейкостаз

Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращении терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.

RxList.com

Опыт клинических испытаний

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в открытом клиническом испытании (исследование 1), которое включало 48 пациентов, ранее получавших лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом, и рандомизированном клиническом испытании (исследование 2), которое включало 391 пациента, предварительно получавшего лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой.

Наиболее распространенные побочные реакции в исследовании 1 и исследовании 2 (≥20%) включали тромбоцитопению, нейтропению, диарею, анемию, усталость, скелетно-мышечную боль, инфекции верхних дыхательных путей, сыпь, тошноту и гипертермию.

Примерно 5% пациентов, получавших ибрутиниб в исследовании 1 и исследовании 2, прекратили лечение в связи с проявлением таких побочных действий, как субдуральная гематома и диарея.

Побочные эффекты, приводящие к снижению дозы, были отмечены примерно у 6% пациентов.

Исследование 1

Представлены побочные реакции и лабораторные отклонения, возникшие в ходе лечения ибрутинибом в дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (N=48) и наблюдавшиеся с частотой ≥10%.

Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (N=48) в исследовании 1

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея 63% (4%), запор 23% (2%), тошнота 21% (2%), стоматит 21% (0%), рвота 19% (2%), боль в животе 15% (0%), диспепсия 13% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 48% (2%), синусит 21% (6%), кожные инфекции 17% (6%), пневмония 10% (8%), инфекции мочевыводящих путей 10% (0%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость 31% (4%), гипертермия 25% (2%), периферические отеки 23% (0%), астения 13% (4%), озноб 13% (0%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах 54% (2%), сыпь 27% (0%), петехии 17% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель 19% (0%), боль в ротоглотке 15% (0%), одышка 10% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль 27% (6%), артралгия 23% (0%), спазмы мышц 19% (2%).

Со стороны нервной системы: головокружение 21% (0%), головная боль 19% (2%), периферическая нейропатия 10% (0%).

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита 17% (2%).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: другие злокачественные новообразования1 10% (0%).

Травмы, отравления и осложнения процедур: рваная рана 10% (2%).

Психические расстройства: тревога 10% (0%), инсомния 10% (0%).

Со стороны сосудов:повышение АД 17% (8%).

1 Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.

Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями) снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (N=48) в исследовании 1

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение тромбоцитов 71% (10%), снижение нейтрофилов 54% (27%), снижение гемоглобина 44% (0%).

Исследование 2

Представленные побочные реакции и лабораторные отклонения отражают воздействие ибрутиниба с медианой продолжительности лечения 8,6 мес.

Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в исследовании 2

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея 48% (4%), тошнота 26% (2%), стоматит1 17% (1%), запор 15% (0%), рвота 14% (0%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость 28% (2%), гипертермия 24% (2%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 16% (1%), пневмония1 15% (10%), синусит1 11% (1%), инфекции мочевыводящих путей 10% (4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь 24% (3%), петехии 14% (0%), гематомы при ушибах 12% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль1 28% (2%), артралгия 17% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль 14% (1%), головокружение 11% (0%).

Травмы, отравления и осложнения процедур: ушиб 11% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель 19% (0%), боль в ротоглотке 15% (0%), одышка 10% (0%).

Со стороны сосудов: затуманивание зрения 10% (0%).

Пациенты с несколькими случаями данного побочного эффекта подсчитывались только 1 раз для каждого побочного эффекта. Побочные эффекты по системам организма и отдельным эффектам отсортированы в порядке убывания частоты побочных эффектов ибрутиниба.

1 Включает множественные неблагоприятные реакции.

Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL) снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов в исследовании 2

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение нейтрофилов 51% (23%), снижение тромбоцитов 52% (5%), снижение гемоглобина 36% (0%).

Пожилые пациенты. Из 391 пациента, рандомизированного в исследовании 2, 61% были в возрасте ≥65 лет. Различий в эффективности между возрастными группами не наблюдалось. Неблагоприятные эффекты 3-й степени тяжести или выше отмечались более часто у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб (61% пациентов в возрасте ≥65 против 51% молодых пациентов).

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок (фатальный), крапивницу, ангионевротический отек.

Взаимодействие

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.

ЛС, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные ЛС способны повышать концентрацию ибрутиниба.

В результате совместного применения кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Сmax и AUC0–last в 29 и 24 раза соответственно). Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших слабые и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или сильные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A, не было выявлено значимое увеличение токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил). Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекция дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A.

Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.

RxList.com

Ингибиторы CYP3A

В исследовании у 18 здоровых добровольцев, получавших натощак однократную дозу 120 мг ибрутиниба в 1-й день и однократную дозу 40 мг ибрутиниба на 7-й день в сочетании с 400 мг кетоконазола (ежедневно с 4-го по 9-й дни), кетоконазол — сильный ингибитор CYP3A — увеличивал Сmax и AUC ибрутиниба в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование показывает, что умеренные ингибиторы CYP3A дилтиазем и эритромицин могут увеличить AUC ибрутиниба в 5–8 раз.

ЛС, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных ЛС с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

RxList.com

Индукторы CYP3A

Данные из посвященных лекарственному взаимодействию исследований показали, что рифампицин (сильный индуктор CYP3A) уменьшает Cmax и AUC ибрутиниба более чем в 13 и 10 раз. Используя моделирование, можно предположить, что умеренный индуктор CYP3A (эфавиренз) может снизить AUC ибрутиниба вплоть до 3 раз.

ЛС, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит, в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими ЛС, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина, но выступает в качестве его слабого ингибитора. Системное взаимодействие ибрутиниба с ЛС, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина после приема ибрутиниба в терапевтических дозах, в настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью предотвращения потенциального взаимодействия в ЖКТ субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба.

Передозировка

Данные о передозировке ибрутиниба ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали ибрутиниб в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для ибрутиниба отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Добавить аптеку

Внимание! Есть противопоказания, необходимо ознакомление с инструкцией или консультация врача.

Информация для совершеннолетних, о рецептурных препаратах для медицинских специалистов.

Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться
Для поиска укажите где вы
Федеральный округ
Центральный
Северо-Западный
Южный
Северо-Кавказский
Приволжский
Уральский
Сибирский
Дальневосточный
Регион
Населенный пункт