Ибупрофен + Парацетамол (МНН)

Фармакодинамика

Ибупрофен

Механизм действия ибупрофена, производного пропионовой кислоты из группы НПВС, обусловлен ингибированием синтеза ПГ — медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции. Неизбирательно блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вследствие чего тормозит синтез ПГ. Оказывает быстрое направленное обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Ибупрофен обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Парацетамол

Неизбирательно блокирует ЦОГ, преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие значимого противовоспалительного эффекта. Отсутствие влияния на синтез ПГ в периферических тканях обусловливает отсутствие отрицательного влияния на водно-солевой обмен и слизистую оболочку ЖКТ.

Фармакокинетика

Ибупрофен

Быстро всасывается из ЖКТ после перорального приема. Тmax после приема внутрь — около 1–2 ч. T1/2 — (2±0,5) ч. Ибупрофен характеризуется активным связыванием с белками плазмы (90–99%). Медленно проникает в полость суставов, накапливается в синовиальной жидкости, создавая в ней более высокие концентрации, чем в плазме крови. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы медленно трансформируется в активную S-форму. Метаболизм ибупрофена осуществляется в печени с образованием двух неактивных метаболитов (гидроксилированное и карбоксилированное соединения). Более 90% выводится почками (в неизмененном виде не более 1%) и в меньшей степени с желчью — в виде метаболитов и их конъюгатов.

Парацетамол

Быстро всасывается из ЖКТ, Тmax — 10–60 мин. Сmax — 5–20 мкг/мл. Связь с белками плазмы — <10% и незначительно увеличивается при передозировке. Сульфатный и глюкуронидный метаболиты не связываются с белками плазмы даже в относительно высоких концентрациях. Достаточно равномерно распределяется в жидких средах организма. Проникает через ГЭБ.

Около 90–95% парацетамола метаболизируется в печени с образованием неактивных конъюгатов с глюкуроновой кислотой (60%), таурином (35%) и цистеином (3%), а также небольшого количества гидроксилированных и деацетилированных метаболитов. Небольшая часть парацетамола гидроксилируется микросомальными ферментами с образованием высокоактивного N-ацетил-n-бензохинонимина, который обезвреживается путем связывания с сульфгидрильными группами глутатиона в печени. После передозировки парацетамола N-ацетил-n-бензохинонимин может накапливаться и приводить к поражению печени.

Т1/2 равен 2–3 ч. У пациентов с циррозом печени Т1/2 несколько увеличивается. У пожилых пациентов снижается клиренс парацетамола и увеличивается Т1/2. Выводится почками, преимущественно в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов (<5% — в неизмененном виде). В грудное молоко проникает <1% принятой дозы парацетамола. У детей способность к образованию конъюгатов с глюкуроновой кислотой ниже, чем у взрослых.

Гиперчувствительность к компонентам комбинации ибупрофен + парацетамол, полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); печеночная и/или почечная недостаточность с Cl креатинина <30 мл/мин; прогрессирующие заболевания почек; активное заболевание печени; тяжелая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA); язва желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения); кровотечение или перфорация язвы ЖКТ в анамнезе, спровоцированные применением НПВС; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы; кровотечения любой этиологии; внутричерепное кровоизлияние; реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, ангионевротический отек, астма, ринит, крапивница), связанные с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС; период после проведения аортокоронарного шунтирования; воспалительные заболевания кишечника; подтвержденная гиперкалиемия; заболевания зрительного нерва; беременность, период лактации; детский возраст до 2 лет; одновременный прием других ЛС, содержащих НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловую кислоту в дозах свыше 75 мг в день; одновременный прием других ЛС, содержащих парацетамол, в связи с увеличением риска серьезных побочных реакций.

Комбинация ибупрофен + парацетамол противопоказана при беременности.

При необходимости применения в период грудного вскармливания следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях не установлено эмбриотоксическое, тератогенное и мутагенное действие компонентов комбинации ибупрофен + парацетамол.

Для уменьшения риска возникновения нежелательных реакций использовать минимальную эффективную дозу по возможности минимально коротким курсом.

Для оценки частоты побочных эффектов использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту развития побочных эффектов оценить невозможно).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение; очень редко — парестезии, неврит зрительного нерва, сонливость; частота неизвестна — бессонница, тревога, нервозность и раздражительность, психомоторное возбуждение, асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), инсульт.

Психические расстройства: очень редко — спутанность сознания, депрессия, галлюцинации.

Со стороны ССС: очень редко — отеки, повышение АД, сердечная недостаточность; частота неизвестна — тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — астма, обострение астмы, одышка, бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: часто — НПВС-гастропатия (абдоминальные боли, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея); нечасто — метеоризм, запор, изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, которые в ряде случаев осложняются перфорацией и кровотечениями; частота неизвестна — раздражение или сухость слизистой оболочки ротовой полости, боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит, гастрит, мелена, панкреатит, болезнь Крона, обострение колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — гепатит, желтуха, некроз печени, нарушения функции печени, приводящие к развитию печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — нефротический синдром; частота неизвестна — острая почечная недостаточность, полиурия, цистит, острый канальцевый некроз, медуллярный нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Со стороны органа слуха: очень редко — звон или шум в ушах; частота неизвестна — нарушение слуха, снижение слуха.

Со стороны органа зрения: очень редко — расстройство зрения; частота неизвестна — неясное зрение или двоение, скотома, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза).

Аллергические реакции: нечасто — отек Квинке; частота неизвестна — анафилаксия, афилактоидные реакции, анафилактический шок, лихорадка, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эозинофилия, аллергический ринит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь (обычно эритематозная или уртикарная), макулопапулезная сыпь, кожный зуд; очень редко — гипергидроз, пурпура, фоточувствительность; частота неизвестна — эксфолиативный дерматит.

Со стороны органов кроветворения: очень редко — анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Риск развития изъязвлений слизистой оболочки ЖКТ, кровотечения (желудочно-кишечного, десневого, маточного, геморроидального), нарушения зрения (нарушение цветового зрения, скотома, поражение зрительного нерва) возрастает при длительном применении комбинации ибупрофен + парацетамол в больших дозах.

Лабораторные показатели: часто — увеличение активности печеночных трансаминаз, увеличение сывороточной концентрации креатинина и мочевины; частота неизвестна — удлинение времени кровотечения, снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови, снижение гематокрита, уменьшение концентрации Hb, панцитопения.

Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, флумецинол, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелой интоксикации при передозировке.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

При одновременном применении ибупрофен снижает эффективность урикозурических ЛС.

Эффективность фуросемида и тиазидных диуретиков может быть снижена из-за задержки натрия, связанной с ингибированием синтеза ПГ в почках.

Ибупрофен усиливает действие прямых (гепарина) и непрямых (производные кумарина и индандиона) антикоагулянтов, тромболитических ЛС (алтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа), антиагрегантов, колхицина — повышается риск развития геморрагических осложнений.

Одновременный прием ибупрофена с СИОЗС (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) повышает риск развития серьезных кровотечений в ЖКТ.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой ибупрофен снижает ее антиагрегантное действие (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у пациентов, получающих в качестве антиагрегантного ЛС малые дозы ацетилсалициловой кислоты).

Ибупрофен может снижать эффективность гипотензивных средств.

Ибупрофен увеличивает концентрацию в плазме крови дигоксина, фенитоина и лития.

Ибупрофен (подобно другим НПВС) должен применяться с осторожностью в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС и ГКС в связи с увеличением риска развития неблагоприятных влияний этого ЛС на ЖКТ.

Как и другие НПВС, ибупрофен при одновременном применении с сердечными гликозидами может приводить к увеличению содержания сердечных гликозидов.

НПВС не должны использоваться в течение 8–12 дней после назначения мифепристона, т.к. эффект мифепристона уменьшается.

При одновременном применении ибупрофена (как и других НПВС) и такролимуса возрастает риск нефротоксичности ибупрофена.

Ибупрофен может увеличивать концентрацию метотрексата в плазме.

При одновременном применении литийсодержащих ЛС и ибупрофена уменьшается выделение лития.

Кофеин усиливает анальгезирующее действие ибупрофена.

Комбинированное лечение зидовудином и ибупрофеном может увеличивать риск развития гемартрозов и гематом у ВИЧ-инфицированных пациентов с гемофилией.

Ибупрофен усиливает гипогликемическое действие пероральных гипогликемических средств и инсулина; может возникнуть необходимость коррекции дозы.

Длительное комбинированное применение с циклоспорином, золотосодержащими ЛС повышает риск развития нефротоксических эффектов. Цефамандол, цефаперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

При длительном лечении карбамазепином и приеме парацетамола повышается риск развития острого тубулярного нефронекроза.

Сочетание парацетамола с этанолом, ГКС, кортикотропином повышает риск эрозивно-язвенного поражения ЖКТ.

При длительном приеме парацетамола усиливается антикоагулянтное действие варфарина и других кумаринов, что приводит к увеличению риска развития кровотечений.

Антациды и колестирамии снижают абсорбцию комбинации ибупрофен + парацетамол.

Миелотоксические лекарственные средства способствуют проявлению гематотоксичности комбинации ибупрофен + парацетамол.

При одновременном приеме хлорамфеникола и парацетамола увеличивается концентрация хлорамфеникола в плазме крови.

Абсорбция парацетамола увеличивается при одновременном приеме с метоклопрамидом и домперидоном. Тем не менее, нет необходимости избегать одновременного приема парацетамола с метоклопрамидом и домперидоном.

Парацетамол усиливает действие ингибиторов МАО при одновременном применении. При применении парацетамола во время лечения ингибиторами МАО и в течение 2 нед после окончания существует риск развития возбуждения и лихорадки.

Симптомы: желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота, рвота, анорексия, боль в эпигастральной области), заторможенность, сонливость, депрессия, головная боль, шум ушах, нарушение сознания, судороги, нарушение сердечного ритма, снижение АД, острый панкреатит, кровотечения через 12–48 ч (рвота кровью, гематурия), гипогликемия и аномалии метаболизма глюкозы, увеличение ПВ и MHO. Передозировка парацетамола приводит к токсическому поражению почек с развитием нефронекроза, острой почечной недостаточности и нарушению функции печени, иногда приводящему к некрозу печени, с возможным развитием печеночной недостаточности, энцефалопатии, отека головного мозга. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г парацетамола и более. Передозировка ибупрофена приводит к нарушениям деятельности ЦНС — сонливости, иногда возбуждению, судорогам, дезориентации или коме. При подозрении на передозировку необходимо немедленно обратиться за врачебной помощью.

Лечение: промывание желудка (только в течение часа после приема), прием активированного угля, щелочное питье, форсированный диурез, введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона — метионина через 8–9 ч после передозировки и N-ацетилцистеина внутрь или в/в — через 12 ч, назначение антацидных препаратов, гемодиализ, симптоматическая терапия (коррекция КЩС, АД). Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение N-ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема. При частых или продолжительных судорогах, вызванных передозировкой ибупрофена, показано в/в введение диазепама или лоразепама.