Индометацин (МНН)

Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), снижает синтез ПГ, обусловливающих в очаге воспаления развитие боли, повышение температуры и увеличение тканевой проницаемости. Оказывает антиагрегантное действие.

Вызывает ослабление или исчезновение болевого синдрома ревматического и неревматического характера (в т.ч. при болях в суставах в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений; при воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстро облегчает как спонтанную боль, так и боль при движении, уменьшает воспалительный отек на месте раны).

После приема внутрь однократной дозы 25 или 50 мг быстро абсорбируется, Tmax — около 2 ч; при ректальном использовании скорость абсорбции выше. При приеме внутрь биодоступность составляет 90–98%, при ректальном применении несколько меньше — 80–90%, что, вероятно, обусловлено недостаточным для обеспечения полной абсорбции временем удержания суппозитория (менее 1 ч). Связывание с белками плазмы — 90–98%. T1/2 — 4–9 ч. При ежедневном приеме 25 или 50 мг индометацина трижды в день равновесная концентрация в среднем в 1,4 раза превышает концентрацию после однократной дозы. Биотрансформируется в основном в печени. В плазме крови находится в виде неизмененного вещества и дезметил-, дезбензоил- и дезметил-дезбензоилметаболитов, присутствующих в неконъюгированной форме. Экскретируется преимущественно почками — 70% (30% — в неизмененном виде) и ЖКТ — 30%. Проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко. Не удаляется при гемодиализе.

При инстилляции глазных капель проникает в переднюю камеру глаза. После однократной инстилляции определяется во влаге передней камеры в течение нескольких часов.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 81-недельном исследовании хронической токсичности у крыс при применении внутрь в дозах до 1 мг/кг/сут канцерогенного эффекта не обнаружено. В исследованиях канцерогенности у крыс (период исследования — 73–110 нед) и у мышей (период исследования — 62–88 нед) при дозах до 1,5 мг/кг/сут индометацин вызывал неопластические или гиперпластические изменения.

Не выявлено мутагенноcти индометацина в ряде бактериальных тестов in vitro (тест Эймса, тест с E.Coli с/без метаболической активации) и в серии тестов in vivo, включая тест на сцепленные с полом рецессивные летали Drosophyla, микроядерный тест у мышей.

В исследованиях репродукции, в т.ч. в двух поколениях, при уровне доз до 0,5 мг/кг/сут индометацин не оказывал влияния на фертильность у мышей и у крыс.

Гиперчувствительность.

Для системного применения: «аспириновая» триада (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, а также непереносимости ацетилсалициловой кислоты и ЛС пиразолонового ряда), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, кровотечение (в т.ч. внутричерепное или из ЖКТ), врожденные пороки сердца, при которых открытый артериальный проток необходим для поддержания легочного или системного кровообращения, в т.ч. тяжелая коарктация аорты, атрезия легочной артерии, тетрада Фалло; нарушение цветового зрения, заболевания зрительного нерва, бронхиальная астма, цирроз печени с портальной гипертензией, хроническая сердечная недостаточность, отеки, артериальная гипертензия, нарушение свертываемости крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям), печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, снижение слуха, патология вестибулярного аппарата, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; нарушения кроветворения (лейкопения и анемия), беременность, период лактации, детский возраст (до 14 лет); для ректального применения (дополнительно): ректальное кровотечение, проктит, геморрой; для накожного применения: беременность (III триместр — для нанесения на большие поверхности), нарушение целостности кожных покровов, детский возраст до 1 года.

Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс и мышей при использовании доз 0,5; 1,0; 2,0 и 4,0 мг/кг/сут, показали, что при дозе 4 мг/кг/сут не было увеличения частоты пороков развития по сравнению с контрольной группой, за исключением запоздалой оссификации у плодов (рассматривалась как вторичная по отношению к снижению среднего веса плодов). В других исследованиях у мышей при использовании более высоких доз (5–15 мг/кг/сут) была обнаружена токсичность и летальность для самок, повышение резорбции и пороки развития плодов. Сравнительное исследование у грызунов с использованием высоких доз ацетилсалициловой кислоты показало сходные эффекты для самок и их плодов. Однако репродуктивные исследования у животных не всегда предсказывают эффекты у человека. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

Нетератогенные эффекты. Поскольку известно неблагоприятное влияние НПВС на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие артериального протока), следует избегать применения при беременности (особенно на поздних сроках).

Эффекты индометацина и других ЛС этого класса на плод человека в III триместре беременности включают: внутриутробное закрытие артериального протока, недостаточность трехстворчатого клапана и легочную гипертензию; незакрытие артериального протока в постнатальном периоде, резистентное к медикаментозной коррекции; дегенеративные изменения в миокарде, тромбоцитарные нарушения, приводящие к кровотечению, внутричерепное кровотечение, почечную дисфункцию или недостаточность, поражение/порок развития почек, который может привести к почечной недостаточности, олигогидрамнион, желудочно-кишечное кровотечение или прободение, повышение риска развития некротизирующего энтероколита.

В исследованиях у крыс и мышей, получавших индометацин в дозах 4 мг/кг/сут в последние 3 дня беременности, было отмечено снижение массы тела у самок и небольшое число смертей самок и плодов. Было отмечено повышение частоты нейронального некроза в промежуточном мозге у живорожденных плодов. При дозе 2,0 мг/кг/сут увеличения частоты нейронального некроза по сравнению с контрольной группой не было. Введение 0,5 или 4,0 мг/кг/сут в первые 3 дня жизни не вызывало увеличения частоты нейронального некроза.

Роды и родоразрешение.В исследованиях у крыс показано, что НПВС, как и другие средства, ингибирующие синтез ПГ, повышают число случаев затрудненных родов, вызывают задержку начала родов и родоразрешения, снижение числа выживших детенышей.

Категория действия на плод по FDA — С.

Индометацин проникает в грудное молоко, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать применения индометацина в период грудного вскармливания.

Системные побочные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, вертиго, возбуждение, раздражительность, чрезмерная утомляемость, сонливость, депрессия, периферическая невропатия, нарушение вкуса, снижение слуха, шум в ушах, диплопия, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, тахиаритмия, отечный синдром, повышение АД, кровотечение (из ЖКТ, десневое, маточное, геморроидальное), анемия (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны органов ЖКТ: НПВС-гастропатия, тошнота, рвота, боль в животе, изжога, снижение аппетита, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия); при длительном применении в высоких дозах — эрозивно-язвенные поражения ЖКТ.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, узловатая эритема, анафилактический шок, бронхоспазм, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия, фотосенсибилизация; асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), усиление потоотделения; местные реакции при ректальном применении: жжение, зуд кожи, тяжесть в аноректальной области, обострение геморроя.

При нанесении на кожу: аллергические реакции; зуд и гиперемия кожи, сыпь в месте аппликации, сухость кожи, жжение; в единичных случаях — обострение псориаза; при длительном применении — системные проявления.

При закапывании в глаз: аллергические реакции; при длительном применении — помутнение роговицы, конъюнктивит, системные побочные эффекты.

Снижает диуретический эффект калийсберегающих, тиазидных и петлевых диуретиков. Повышает (взаимно) риск развития побочных эффектов (в первую очередь поражений ЖКТ) других НПВС. Повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата и препаратов Li⁺, что может привести к усилению их токсичности. Совместное использование с парацетамолом повышает риск проявления нефротоксичности. Этанол, колхицин, глюкокортикоиды и кортикотропин повышают риск развития кровотечений в ЖКТ. Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических ЛС; усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков (алтеплаза, стрептокиназа и урокиназа) и повышает риск развития кровотечений. На фоне применения калийсберегающих диуретиков возрастает риск гиперкалиемии; снижает эффективность урикозурических и гипотензивных ЛС (в т.ч. бета-адреноблокаторов); усиливает побочные эффекты минерало- и глюкокортикоидов, эстрогенов. Циклоспорин и препараты золота повышают нефротоксичность (за счет подавления синтеза ПГ в почках). Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота — повышают частоту развития гипопротромбинемии и опасность кровотечений. Антациды и колестирамин снижают абсорбцию индометацина. Усиливает токсичность зидовудина (за счет ингибирования метаболизма), у новорожденных повышает риск развития токсических эффектов аминогликозидов (т.к. снижает почечный клиренс и повышает концентрацию в крови). Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности.

Симптомы: тошнота, рвота, сильная головная боль, головокружение, нарушение памяти, дезориентация; в тяжелых случаях — парестезия, онемение конечностей и судороги.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

При остром приступе подагры предпочтительны быстродействующие лекарственные формы.