Карбоплатин (МНН)

Бифункционально алкилирует нити ДНК, перекрестно взаимодействует с межцепочечными водородными связями, что приводит к нарушению матричной функции ДНК, длительному неспецифичному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки. Вызывает остановку роста и обратное развитие многих видов опухолей. Регрессия первичных опухолей и метастазов связана с влиянием «платинизации» на иммунную систему организма. При использовании комбинации цисплатин — циклофосфамид и карбоплатин — циклофосфамид в лечении больных раком яичников III-IV стадии объективный эффект составил 50–75% и 59–61% соответственно при равной продолжительности жизни. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей, дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азоспермии, снижение фертильности. В экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro проявляет мутагенные, эмбриотоксические и тератогенные свойства.

После в/в введения (300–500 мг/м²) при Cl креатинина около 60 мл/мин и выше концентрация в плазме снижается двухфазно: длительность первой фазы — 1,1–2 ч, второй — 2,6–5,9 ч. Увеличение плазменной концентрации в зависимости от дозы и AUC описывается линейной фармакокинетикой. Клиренс, объем распределения и среднее время циркуляции в крови составляют соответственно 4,4 л/ч, 16 л и 3,5 ч. Практически не связывается с белками плазмы, однако высвобождаемая из карбоплатина платина необратимо соединяется с белками, и ее T1/2 составляет 5 дней. Подвергается гидролизу с образованием активных соединений, которые взаимодействуют с молекулами ДНК. Основным путем элиминации является почечная экскреция; при значениях клиренса креатинина 60 мл/мин и выше 65% дозы выводится с мочой в течение 12 ч, а в течение 24 ч — 71% и только 3–5% платины выделяется в течение 24–96 ч. При нарушениях функции почек и у людей пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходимы корректировка режима дозирования и снижение дозы, т.к. возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг (так, при AUC 4–5 мг/мл/мин тромбоцитопения и лейкопения составляют 16 и 13% соответственно, при AUC 6–7 мг/мл/мин — 33 и 34%).

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), клинические признаки кровотечения (в т.ч. из опухолевой ткани), тяжелые нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Со стороны органов ЖКТ: изменение вкуса, анорексия, тошнота, рвота (65%), боль в животе (17%), запор и/или диарея (6%), желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени (тяжесть нарастает при метастатическом поражении), стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны нервной системы и органов чувств: периферическая нейропатия (6%), изменения со стороны нервной системы (5%), астения, судорожный синдром, в 1% — снижение остроты слуха, зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия: тромбоцитопения ниже 100·10⁹/л — 90%, ниже 50·10⁹/л — 25%, лейкопения ниже 4·10⁹/л — 67%, ниже 2·10⁹/л — 15%, нейтропения ниже 2·10⁹/л — 74%, ниже 1·10⁹/л — 16%, анемия (уровень гемоглобина ниже 11 г/дл) — 71%, менее чем в 1% случаев — сердечная недостаточность, эмболия, цереброваскулярные нарушения; кровотечения и кровоизлияния, гипотензия.

Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, бронхоспазм.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, аменорея, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция (3%), в 2% случаев аллергические реакции (сыпь, зуд и др.).

Со стороны обмена веществ: гипомагниемия (29%), изменение концентрации натрия (29%), гипокальциемия (22%), гипокалиемия (20%), повышение активности щелочной фосфатазы (24%), уровня АСТ (15%), мочевины (14%), креатинина (6%), общего билирубина (5%), снижение клиренса креатинина.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, гипертермия, озноб, анафилактоидные реакции.

Фармацевтически несовместим с солями алюминия (при взаимодействии наблюдается образование осадка, приводящего к снижению эффективности). Усиливает (взаимно) нефротоксичность пропранолола, аминогликозидов, а также эффекты других препаратов, оказывающих нефротоксическое, нейротоксическое, ототоксическое и миелосупрессивное действие. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Наблюдается перекрестная устойчивость с цисплатином, усиливает вызванное ранее данным препаратом нейротоксическое и ототоксическое действие (наблюдается у 30% больных). Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия усиливают депрессию костного мозга (потенцируют нейтропению, тромбоцитопению).

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, гепатотоксичность, кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.