Кармустин (МНН)

Подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимониума, который непосредственно или через образование карбонийкатиона переносит алкильную группу на компоненты клетки. Реагирует с сульфгидрильными, амидными, гидроксильными, карбоксильными и фосфатными группами клеточных нуклеотидов. Угнетает активность ферментов окислительного фосфорилирования, энергообеспечение синтетических процессов и митоз. Кроме этого, вызывает карбомоилирование лизиновых остатков белков через образование изоцианатов: возникают разрывы в молекуле ДНК, образуются внутри- и межмолекулярные сшивки цепей и нарушается синтез ДНК.

При назначении в течение нескольких курсов (более 5) или месяцев высоких кумулятивных доз (более 1200–1400 мг/м²) и после 1–2 курсов применения в низких дозах наблюдается развитие гипоплазии легкого с уменьшением объема верхней доли. У больных детского и раннего подросткового возраста с интракраниальными опухолями после лечения кумулятивными дозами 770–1800 мг/м² (в комбинации с облучением черепа) в отдаленные сроки (до 15 лет) развивался фиброз легких, в некоторых случаях со смертельным исходом. При длительном применении может индуцировать мутации и развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект), включая острый лейкоз и другие дисплазии костного мозга.

В экспериментах на крысах и мышах при дозах, близких к клиническим, проявляет канцерогенные свойства. Вызывает необратимые дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии, уменьшает фертильность самцов крыс. В дозах, эквивалентных дозам для человека, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на экспериментальных животных.

Незначительно ионизируется при физиологических значениях рН, хорошо растворяется в липидах, легко проникает через ГЭБ. Обнаруживается в спинномозговой жидкости (уровень составляет не менее 50% концентрации в плазме). После в/в введения быстро метаболизируется с образованием активных метаболитов. В течение 96 ч 50–70% дозы выводится с мочой (менее 1% в неизмененном виде), около 10% — с выдыхаемым воздухом, 1% — с фекалиями. Нарушение функции почек и пожилой возраст (вероятно снижение почечной фильтрации) обусловливают необходимость корректировки режима дозирования и снижения дозы, т.к. возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг (кумулятивная миелосупрессия проявляется в повышении выраженности и продолжительности подавления функции костного мозга).

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, нарушение зрения, нейроретинит, отек конъюнктивы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения), анемия, острый лейкоз, флебит, кровотечения и кровоизлияния, в т.ч. желудочно-кишечные.

Со стороны респираторной системы: кашель; инфильтрация легочной ткани, пневмонит и пневмосклероз (развивается в сроки от 9 дней до 43 мес после лечения).

Со стороны мочеполовой системы: болезненное и затрудненное мочеиспускание, гематурия, нарушение функции почек, отеки, почечная недостаточность, аменорея, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, алопеция, ощущение жжения и гиперпигментация при контакте с кожей.

Прочие: нарушение глотания, затруднение движений, болевой синдром (боль в спине, боку), приливы и покраснение кожи лица, развитие инфекций, гипертермия; повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, азота мочевины; боль, покраснение, ощущение жжения в месте инъекции, изменение цвета кожи по ходу вены.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Повышает (взаимно) гепато- и нефротоксичность других препаратов. Другие миелотоксичные средства и лучевая терапия усиливают депрессию костного мозга (потенцируют нейтропению и тромбоцитопению). Совместим с другими противоопухолевыми препаратами.

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, кровотечения, проявления гепато- и нефротоксичности.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.