Кобиметиниб (МНН)

Фармакодинамика

Механизм действия. Путь митогенактивируемой протеинкиназы МАРК (mitogen-activated protein kinase)/внеклеточной сигналрегулируемой киназы ERK (extracellular signal-regulated kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Кобиметиниб — пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК1/2.

Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК1/2.

Комбинация вемурафениба и кобиметиниба ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность. Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность. Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Удлинение интервала QT. В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC₅₀) составляет 0,5 мкмоля (266 нг/мл), что приблизительно в 18 раз больше, чем С_mах при применении в дозе 60 мг (С_mах несвязанного кобиметиниба 14 нг/мл (0,03 мкмоля). IC₅₀ вемурафениба для hERG (0,6 мкмоля) в комбинации с 0,3 мкмолями кобиметиниба была приблизительно в 2 раза ниже, чем ранее определенная IC₅₀ при монотерапии вемурафенибом.

При лечении пациентов кобиметинибом в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

По данным доклинических исследований (результаты стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при многократном применении и генотоксичности), специфических рисков для человека не выявлено.

Фармакокинетика

Всасывание. При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с Tmax 2,4 ч. Средние показатели С_mах в равновесном состоянии и AUC_0–24 составляют 273 нг/мл и 4340 нг·ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм. Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в т.ч. и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, его можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93).

Vd у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг в/в, составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся Vd у онкологических больных составляет 806 л.

Метаболизм. Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

Кобиметиниб метаболизируется и выводится через кишечник, при этом не отмечается преобладание ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба — окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизмененного кобиметиниба в кале и моче составляет 6,6 и 1,6% введенной дозы соответственно, что указывает на то, что он преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками.

Выведение. После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/ч.

Средний T1/2 кобиметиниба составляет 43,6 ч (диапазон 23,1–69,6 ч).

Особые группы пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.

Статистически значимыми ковариантами для клиренса и Vd кобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности, ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимое влияние на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает влияние на экспозицию кобиметиниба.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияние на экспозицию кобиметиниба.

Нарушение функции почек. По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина>90 мл/мин) Cl креатинина не оказывает значимое влияние на экспозицию кобиметиниба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.

Недостаточно данных для определения необходимости коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика кобиметиниба у больных с тяжелой и средней степенью печеночной недостаточности не изучалась.

RxList.com

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца. При применении вемурафениба сообщалось о случаях клинически значимого удлинения интервала QT, дальнейшее удлинение интервала QTc при совместном применении вемурафениба с кобиметинибом в дозе 60 мг ежедневно не наблюдалось. Необходимо наблюдение за данными ЭКГ и составом электролитов до начала терапии и регулярно во время лечения при совместном применении кобиметиниба и вемурафениба.

Фармакокинетика

Фармакокинетика кобиметиниба изучалась у здоровых добровольцев и онкологических больных. Кобиметиниб демонстрирует линейную фармакокинетку в интервале доз 3,5–100 мг (т.е. от 0,06 до 1,7 величины рекомендуемой дозы). После перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг 1 раз в день стабильное состояние достигалось к 9-му дню при средней степени накопления 2,4 раза (коэффициент вариабельности 44%).

Всасывание. После перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг 1 раз в день онкологическими пациентами среднее Tmax составило 2,4 ч (диапазон 1–24 ч), AUC_0–24 — 4340 нг·ч/мл (коэффициент вариабельности 61%) и Cmax — 273 нг/мл (коэффициент вариабельности 60%). Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляла 46% (90% ДИ, диапазон 40–53%). Прием пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 150 калорий за счет белков, 250 калорий за счет углеводов и 500–600 калорий за счет жиров) не влиял на AUC и Cmax кобиметиниба после однократного приема в дозе 20 мг у здоровых добровольцев.

Распределение. Связывание кобиметиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 95% и не зависит от его концентрации. Не отмечено преимущественное связывание с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93). По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся Vd у онкологических больных составил 806 л.

Метаболизм. Основными путями метаболизма кобиметиниба in vitro были окисление с участием CYP3A и глюкуронизация при участии UGT2B7. После перорального приема разовой дозы 20 мг кобиметиниба с радиоактивной меткой не наблюдались продукты окислительного метаболизма с долей более 10% общей циркулирующей радиоактивности.

Выведение. После перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг 1 раз в день у онкологических больных средний T1/2 составил 44 ч (диапазон 23–70 ч), а средний кажущийся клиренс (Cl/F) — 13,8 л/ч (коэффициент вариабельности 61%).

После перорального приема кобиметиниба с радиоактивной меткой в разовой дозе 20 мг 76% дозы обнаруживалось в кале (6,6% в неизмененном виде) и 17,8% — в моче (1,6% в неизмененном виде).

Особые группы пациентов

Возраст, пол, расовая или этническая принадлежность. По данным популяционного фармакокинетическго анализа, возраст (19–88 лет), пол или расовая и этническая принадлежность не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию кобиметиниба.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика кобиметиниба не изучалась у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку кобиметиниб метаболизируется и выводится печенью, можно предположить увеличенную экспозицию его при умеренном или тяжелом нарушении функции печени. Экспозиция кобиметиниба была аналогичной у 80 пациентов с легкой (общий билирубин ≤ВГН и АСТ>ВГН или общий билирубин>ВГН, но ≤1,5×ВГН при любом АСТ) и 388 пациентов с нормальной (общий билирубин ≤ВГН и АСТ ≤ВГН) функцией печени.

Почечная недостаточность. Кобиметиниб подвергается минимальной почечной экскреции. Экспозиция кобиметиниба была аналогичной у 151 пациента с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин), 48 пациентов с умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) и 286 пациентов с нормальной (Cl креатинина>90 мл/мин) функцей почек.

Повышенная чувствительность к кобиметинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены), одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A, тяжелая степень почечной недостаточности, тяжелая и средняя степень печеночной недостаточности.

Отсутствуют данные по применению кобиметиниба у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9–1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении кобиметиниба должно приниматься в зависимости от необходимости лечения для матери.

Контрацепция у женщин и мужчин. Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 3 мес после прекращения лечения.

Фертильность. Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.

Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния кобиметиниба на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных при многократном применении кобиметиниба наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в т.ч. повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Клинические исследования

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений>3-й степени тяжести составила 0,5 мес.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней тяжести), зарегистрированные при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.

Со стороны органа зрения: очень часто — серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки как показатель серозной ретинопатии); часто — снижение остроты зрения, расстройство зрения.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — пирексия, часто — озноб.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макулопапулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности КФК, АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения; часто — снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина.

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение. Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (10 по сравнению с 6%). При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1 по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (3 по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2 по сравнению с 1%) и гематурии (2 по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1-й или 2-й степени тяжести и были несерьезными (9 по сравнению с 5%). Явления 3–5-й степени тяжести развились у 1 и 0,4% пациентов соответственно.

При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом время до первого появления нежелательного явления составило 2,8 мес (диапазон 0–12,7 мес).

Фоточувствительность. Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (41 по сравнению с 31%). Большинство явлений были 1-й или 2-й степени тяжести, а явления>3-й степени тяжести возникали у 3% пациентов при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений>3-й степени тяжести. При возникновении явлений фоточувствительности>3-й степени тяжести у пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими ЛС.

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз. При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом, по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожная плоскоклеточная карцинома (всех степеней тяжести — 3 по сравнению с 11%), кератоакантома (всех степеней тяжести — 1 по сравнению с 8%), гиперкератоз (всех степеней тяжести — 0 по сравнению с 29%).

Серозная ретинопатия. У пациентов, получавших кобиметиниб, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).

Дисфункция левого желудочка. У пациентов, получавших кобиметиниб, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через 1 мес лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Отклонения лабораторных показателей

Показатели функции печени. У пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени особенно, AЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Повышение активности КФК. Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней тяжести — 65 по сравнению с 13%; 3–4-й степени тяжести — 11 по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.

RxList.com

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:

- новые кожные злокачественные опухоли (см. «Меры предосторожности»);

- кровотечение (см. «Меры предосторожности»);

- кардиомиопатия (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелые дерматологические реакции (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелая ретинопатия и окклюзия вен сетчатки (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- рабдомиолиз (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелая фоточувствительность (см. «Меры предосторожности»);

- токсическое действие на эмбрион и плод (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Безопасность кобиметиниба оценивалась в исследовании 1 — рандомизированном (1:1) двойном слепом исследовании с активным контролем — у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение. Все пациенты получали вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в день в 1–28-й дни и либо кобиметиниб в дозе 60 мг 1 раза в день (N=247), либо плацебо (N=246) в 1–21-й дни каждого 28-дневного цикла лечения, до тех пор пока не возникало прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Экспозиция ЛС в группе получавших кобиметиниб + вемурафениб составила>6 мес у 66% пациентов и>1 года у 24% пациентов. Из исследования 1 были исключены пациенты с анормальными печеночными тестами, острым коронарным синдромом в предшествующие 6 мес, случаями застойной сердечной недостаточности II класса или выше (New York Heart Association), активным поражением ЦНС или патологией сетчатки глаза.

В исследовании 1 у 15% пациентов, получавших кобиметиниб, наблюдались побочные реакции, приведшие к полной отмене лечения. Чаще всего полную отмену лечения вызывали отклонения лабораторных показателей, такие как увеличение уровня АСТ (2,4%), ГГТ (1,6%) и АЛТ (1,6%), а также сыпь (1,6%), гипертермия (1,2%) и отслойка сетчатки (2%). У 55% пациентов среди получавших кобиметиниб побочные реакции вызывали приостановку лечения или уменьшение дозы; чаще всего причинами этого являлись сыпь (11%), диарея (9%), хориоретинопатия (7%), гипертермия (6%), рвота (6%), тошнота (5%) и увеличение уровня КФК (4,9%). Наиболее часто у пациентов, получавших кобиметиниб (>20%), наблюдались такие побочные реакции, как диарея, реакция фоточувствительности, тошнота, гипертермия и рвота.

Ниже перечислены побочные реакции, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, и отмечавшиеся чаще (≥5% для всех степеней тяжести и ≥2% для степени тяжести 3–4), чем у пациентов, получавших вемурафениб в виде монотерапии. Данные по частоте побочных реакций приведены в процентах в следующей последовательности: комбинация кобиметиниб + вемурафениб (N=247), все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4) и плацебо + вемурафениб (N=246), все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4).

Со стороны ЖКТ: диарея 60% (6%) и 31% (1%), тошнота 41% (1%) и 25% (1%), рвота 24% (1%) и 13% (0%) и стоматит (включая стоматит, афтозный стоматит, изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки полости рта) 14% (1%) и 8% (0%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: реакция фоточувствительности (включая солнечный дерматит, солнечный ожог, реакцию фоточувствительности) 46% (4%) и 35% (0%), угревидный дерматит 16% (2%) и 11% (1%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гипертермия 28% (2%) и 23% (0%), озноб 10% (0%) и 5% (0%).

Со стороны сосудов: гипертензия 15% (4%) и 8% (2%), кровотечение 13% (1%) и 7% (<1%).

Со стороны органа зрения: ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, снижение остроты зрения, ухудшение зрения) 15% (<1%) и 4% (0%), хориоретинопатия 13% (<1%) и <1% (0%), отслойка сетчатки (включая отслойку сетчатки, отслойку пигментного эпителия сетчатки, отслойку макулярного пигментного эпителия сетчатки) 12% (2%) и <1% (0%).

Побочные реакции вемурафениба, которые возникали с меньшей частотой при применении комбинации кобиметиниб + вемурафениб, включали алопецию (15%), гиперкератоз (11%) и эритему (10%).

С частотой <10% в исследовании 1 наблюдались указанные ниже побочные реакции кобиметиниба (всех степеней тяжести).

- Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: пневмонит.

Далее перечислены отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались с частотой>10% (все степени тяжести) или>2% (степени тяжести 3–4) по классификации NCI CTCAE, версия 4.0 у пациентов в исследовании 1. Данные приведены в процентах в следующей последовательности: комбинация кобиметиниб + вемурафениб, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4) и плацебо + вемурафениб, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4).

Биохимия крови: увеличение уровня креатинина 99,6% (3,3%) и 99,6% (0,4%), увеличение уровня АСТ 73% (8%) и 44% (2,1%), увеличение уровня АЛТ 68% (11%) и 55% (5%), увеличение уровня ЩФ 71% (7%) и 56% (3,3%), увеличение уровня КФК (N=213 для кобиметиниба и N=217 для вемурафениба) 79% (14%) и 16% (0,5%), гипофосфатемия 68% (12%) и 38% (6%), увеличение уровня ГГТ 65% (21%) и 61% (17%), гипонатриемия 38% (6%) и 33% (2,1%), гипоальбуминемия 42% (0,8%) и 20% (0,4%), гипокалиемия 25% (4,5%) и 17% (3,3%), гиперкалиемия 26% (2,9%) и 15% (0,4%), гипокальциемия 24% (0,4%) и 10% (1,7%).

Гематологические показатели: анемия 69% (2,5%) и 57% (3,3%), лимфопения (N=185 для кобиметиниба и N=181 для вемурафениба) 73% (10%) и 55% (8%), тромбоцитопения 18% (0%) и 10% (0%).

Влияние сопутствующих ЛС на кобиметиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазол) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия будет ниже.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A включают (но не ограничиваются) ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если одновременного применения с сильным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают (но не ограничиваются) амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы изофермента CYP3A. Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с сильным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и сильных индукторов изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и сильными индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы Р-gp

Кобиметиниб является субстратом Р-gp. При одновременном применении с ингибиторами Р-gp, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

ЛС, понижающие кислотность

Одновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияние на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения pH желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение pH желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.

Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.

Субстраты изофермента CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein — белок устойчивости рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые ЛС

Вемурафениб. У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между кобиметинибом и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы ЛС

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.

RxList.com

Влияние сильных или умеренных ингибиторов CYP3A на кобиметиниб. Совместное применение кобиметиниба с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) увеличивало системную эксозицию кобиметиниба в 6,7 раза. Следует исключить сопутствующее применение кобиметиниба и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4. Если сопутствующее краткосрочное (14 дней или менее) применение умеренных ингибиторов CYP3A4 (включая некоторые антибиотики, например эритромицин, ципрофлоксацин) у пациентов, получающих кобиметиниб в дозе 60 мг, неизбежно, следует уменьшить дозу кобиметиниба до 20 мг. После отмены умеренного ингибитора CYP3A4 следует возобновить применение кобиметиниба в предшествующей дозе. У пациентов, принимающих кобиметиниб в пониженной дозе (40 или 20 мг ежедневно), следует найти альтернативу сильному или умеренному ингибитору CYP3A4.

Влияние сильных или умеренных индукторов CYP3A на кобиметиниб. Совместное применение кобиметиниба с сильным индуктором CYP3A4 может уменьшить системную экспозицию кобиметиниба более чем на 80% и снизить его эффективность. Следует исключить сопутствующее применение кобиметиниба и сильных или умеренных индукторов CYP3A4, таких как карбамазепин, эфавиренз, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный и т.п.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение кобиметинибом следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки кобиметиниба, не существует.