Кофеин + Метамизол натрия + Фенобарбитал (МНН)

Фармакодинамика

Оказывает анальгетическое и жаропонижающее действие. Анальгетический эффект развивается через 20–30 мин и достигает максимума через 45 мин. Фармакологические свойства обусловлены действием компонентов, входящих в состав комбинации.

Метамизол натрия является производным пиразолона, обладающим анальгезирующим, жаропонижающим и спазмолитическим действием. Механизм действия до конца не изучен. Согласно результатам исследований, метамизол и его активный метаболит (4N-метиламиноантипирин) обладают центральным и периферическим механизмом действия. Неселективно ингибирует ЦОГ и снижает образование ПГ из арахидоновой кислоты.

Фенобарбитал относится к группе барбитуратов. Взаимодействует с барбитуратным участком бензодиазепин-ГАМК-рецепторного комплекса, за счет чего повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, приводит к раскрытию хлорных каналов, что увеличивает поступление ионов хлора в клетку и ведет к гиперполяризации. Подавляет сенсорные зоны коры головного мозга, уменьшает моторную активность, угнетает церебральные функции, в т.ч. дыхательный центр. Не оказывает существенное влияние на ССС. Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ. В малых дозах проявляет седативное действие.

Кофеин повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц, головного мозга, сердца, почек, снижает агрегацию тромбоцитов; уменьшает сонливость, чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность. В данной комбинации кофеин в малой дозе практически не оказывает стимулирующее действие на ЦНС, однако повышает тонус сосудов головного мозга и способствует ускорению кровотока.

Фармакокинетика

Метамизол натрия

После приема внутрь метамизол натрия гидролизуется до фармакологически активного 4N-метиламиноантипирина (МАА). Биодоступность МАА после приема внутрь составляет 90%, что несколько выше, чем при парентеральном введении. Одновременный прием пищи не оказывает значимое влияние на фармакокинетику метамизола натрия. Клиническая эффективность определяется преимущественно МАА, а также в меньшей степени метаболитами 4N-аминоантипирина (АА). Величина AUC для АА составляет 25% от этой величины для МАА.

Метаболиты 4N-ацетиламиноантипирин (AAA) и 4N-формиламиноантипирин (ФАА) не обладают фармакологической активностью.

Всем метаболитам присуща нелинейная фармакокинетика. Клиническая значимость этого явления неизвестна. При краткосрочном применении кумуляция метаболитов не играет большой роли.

Метамизол натрия проникает через плаценту. Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко.

Связь с белками плазмы МАА составляет 58%, АА — 48%, ФАА — 18% и AAA — 14%. После однократного приема внутрь 85% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов, из них (3±1)% — МАА, (6±3)% — АА, (26±8)% — AAA и (23±4)% — ФАА. Почечный клиренс после однократного приема 1 г метамизола натрия внутрь для МАА равен (5±2) мл/мин, АА — (38±13) мл/мин, AAA — (61±8) мл/мин и ФАА — (49±5) мл/мин. Соответствующие T1/2 из плазмы для МАА — (2,7±0,5) ч, АА — (3,7±1,3) ч, AAA — (9,5±1,5) ч и ФАА — (11,2±1,5) ч.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов AUC повышается в 2–3 раза. У пациентов с циррозом печени T1/2 МАА и ФАА при однократном приеме увеличиваются примерно в 3 раза, тогда как T1/2 АА и AAA не следуют той же закономерности. У таких пациентов следует избегать применения высоких доз.

Нарушение функции почек. Согласно имеющимся данным, при почечной недостаточности скорость выведения некоторых метаболитов (AAA и ФАА) снижается. У таких пациентов следует избегать применения высоких доз.

Биодоступность. Согласно проведенному клиническому исследованию, фармакокинетические показатели МАА при приеме внутрь 1 г метамизола натрия имеют следующие значения (приведены средние значения и стандартные отклонения): С_mах составляет (17,3±7,54) мг/л; T_mах — (1,42±0,54) ч; AUC — (80,9±34,1) мг·ч/л. Абсолютная биодоступность МАА по AUC при приеме внутрь составляет 93%.

Фенобарбитал

При приеме внутрь полностью, но относительно медленно всасывается. Плазменная С_mах наблюдается через 1–2 ч после приема.

Около 50% связывается с белками плазмы. Равномерно распределяется в разных органах и тканях; меньшие его концентрации обнаруживаются в тканях головного мозга. Хорошо проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 (скорость ферментативных реакций возрастает в 10–12 раз), повышает дезинтоксикационную функцию печени. Кумулирует в организме. T1/2 составляет 2–4 сут.

Выводится почками в виде глюкуронида, 25% — в неизмененном виде.

Кофеин

При приеме внутрь абсорбция хорошая, происходит на всем протяжении кишечника. Tmax — 50–75 мин после приема внутрь, С_mах — 1,6–1,8 мг/л. Быстро распределяется во всех органах и тканях организма; легко проникает через ГЭБ и плаценту. Vd у взрослых — 0,4–0,6 л/кг, у новорожденных — 0,78–0,92 л/кг. Связь с белками крови (альбумином) — 25–36%. Более 90% подвергается метаболизму в печени, у детей первых лет жизни — до 10–15%. У взрослых около 80% дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% — в теобромин и около 4% — в теофиллин. Эти соединения впоследствии деметилируются в монометилксантины, а затем в метилированные мочевые кислоты. T1/2 у взрослых — 3,9–5,3 ч (иногда до 10 ч). Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизмененном виде у взрослых выводится 1–2%).

Повышенная чувствительность к метамизолу натрия и другим производным пиразолона, а также к пиразолидинам, например фенилбутазону (включая пациентов, перенесших агранулоцитоз вследствие применения этих препаратов), кофеину, фенобарбиталу; анальгетическая бронхиальная астма или непереносимость анальгетиков (по типу крапивница — ангионевротический отек), т.е. пациенты с бронхоспазмом или другими формами анафилактоидных реакций (например крапивница, ринит, ангионевротический отек) в ответ на применение салицилатов, парацетамола или НПВС, таких как диклофенак, ибупрофен, индометацин или напроксен; нарушение костномозгового кроветворения (например после цитостатической терапии) или заболевания кроветворных органов; наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (гемолиз); острая интермиттирующая печеночная порфирия (риск развития приступов порфирии); тяжелые заболевания печени и/или почек; респираторные заболевания, сопровождающиеся одышкой или обструкцией дыхательных путей; миастения; алкогольное опьянение, лекарственная или наркотическая зависимость, в т.ч. в анамнезе; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Комбинация кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал противопоказана к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

До настоящего времени не сообщалось о побочных эффектах при приеме комбинации кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал. Частота возникновения нижеперечисленных возможных побочных эффектов неизвестна. При применении в соответствии с инструкцией возникновение нижеперечисленных побочных эффектов маловероятно.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактоидные и анафилактические реакции.

Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, анластическая анемия, панцитопения.

Со стороны нервной системы: психомоторное возбуждение, тревога, тремор, беспокойство, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, бессонница; парадоксальная реакция у пожилых (необычное возбуждение), повышенная утомляемость, сонливость, снижение скорости психомоторных реакций, лекарственная зависимость.

Со стороны ССС: ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: тахипноэ, бронхоспастический синдром, анальгетическая бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обострение язвенной болезни, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (в т.ч. стойкая), зуд, крапивница.

Метамизол натрия

Усиливает эффекты этанола.

Не рекомендуется одновременно применять рентгеноконтрастные ЛС, коллоидные кровезаменители и пенициллин.

При одновременном применении циклоспорина снижается концентрация последнего в крови, поэтому при их одновременном применении следует контролировать концентрацию циклоспорина.

Метамизол натрия увеличивает активность пероральных гипогликемических ЛС, непрямых антикоагулянтов, ГКС и индометацина.

Фенилбутазон, барбитураты и другие индукторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении уменьшают эффективность метамизола натрия.

Одновременное применение с другими ненаркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, контрацептивными гормональными ЛС и аллопуринолом может привести к усилению их токсичности.

Седативные и анксиолитические ЛС (транквилизаторы) усиливают анальгезирующее действие метамизола натрия.

Тиамазол и цитостатики повышают риск развития лейкопении.

Эффект усиливают кодеин, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и пропранолол (замедляет инактивацию).

Миелотоксические ЛС усиливают проявление гематоксичности препарата. Одновременное применение метамизола натрия и метотрексата может усиливать гематотоксичность последнего, особенно у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина возможно развитие тяжелой гипотермии.

Фенобарбитал

Взаимодействие с другими ЛС обусловлено в основном способностью фенобарбитала индуцировать цитохром Р450 (преимущественно изофермент CYP3A4).

Снижает антибактериальную активность антибиотиков и сульфаниламидов, противогрибковую активность гризеофульвина.

Снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, ГКС, эстрогенов и других ЛС, метаболизирующихся микросомальными ферментами печени. Угнетение ЦНС снижается при одновременном применении атропина, экстракта красавки, декстрозы, тиамина, никотиновой кислоты, аналептиков и психостимулирующих средств.

Ацетазоламид, ощелачивая мочу, снижает реабсорбцию фенобарбитала в почках и ослабляет его эффект.

Усиливает действие алкоголя, нейролептиков, наркотических анальгетиков, миорелаксантов, седативных и снотворных средств.

Кофеин

Кофеин является антагонистом аденозина. При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных ЛС (производное гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина; циметидина, пероральных контрацептивов, дисульфирама, ципрофлоксацина, норфлоксацина — снижение метаболизма кофеина в печени (замедление его выведения и увеличение концентрации в крови). Кофеинсодержащие напитки и другие ЛС, стимулирующие ЦНС, — возможна чрезмерная стимуляция ЦНС. Мексилетин снижает выведение кофеина на 50%; никотин — увеличивает скорость выведения кофеина. Ингибиторы МАО, фуразолидон, прокарбазин и селегилин — большие дозы кофеина (более 300 мг/сут) могут вызывать развитие жизнеугрожающих аритмий сердца или выраженное повышение АД. Кофеин снижает всасывание препаратов кальция в ЖКТ. Снижает эффективность наркозных и снотворных средств. Увеличивает выведение препаратов лития с мочой. Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность. Совместное применение с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с бета-адреномиметиками — к дополнительной стимуляции ЦНС и другим аддитивным токсическим эффектам. Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.

До настоящего времени случаев передозировки при применении данной комбинации не зарегистрировано.

Кофеин (более 300 мг на прием или более 1 г/сут)

Симптомы: распространенными симптомами являются тревога, нервозность, беспокойство, бессонница, психическое возбуждение, мышечные подергивания, спутанность сознания, судороги. При выраженной передозировке может возникать гипергликемия. Кардиологические нарушения проявляются тахикардией и аритмией.

Метамизол натрия (более 1 г на прием, более 3 г/сут)

Симптомы: острая передозировка проявляется тошнотой, рвотой, болью в животе, нарушением функции почек/острой почечной недостаточностью (например как проявление интерстициального нефрита) и редко — симптомами со стороны ЦНС (головокружение, сонливость, кома, судороги) и снижением АД, приводящим к тахикардии и шоку.

При тяжелой передозировке экскреция рубазоновой кислоты может окрасить мочу в красный цвет.

Фенобарбитал

При приеме комбинации кофеин + метамизол натрия + фенобарбитал передозировка фенобарбитала маловероятна: 20 табл. комбинации содержит одну максимальную разовую дозу фенобарбитала.

Лечение: снижение дозы. Специфический антидот неизвестен. При недавней передозировке в целях ограничения поступления препарата в организм проводят первичную детоксикацию (например промывание желудка) или сорбционную терапию (например активированный уголь). Основной метаболит метамизола натрия (МАА) удаляется при гемодиализе, гемофильтрации, гемоперфузии и плазмафильтрации.

Лечение передозировки, равно как и профилактика серьезных осложнений, может потребовать общего и специального интенсивного медицинского наблюдения и лечения.