Левобупивакаин (МНН)

Фармакодинамика

Левобупивакаин является местным анестезирующим средством и анальгетиком длительного действия. Средство блокирует передачу импульсов в сенсорных и моторных нервных волокнах в основном за счет влияния на потенциалзависимые натриевые каналы клеточной мембраны, хотя также вызывает блокаду калиевых и кальциевых каналов. Кроме того, левобупивакаин препятствует передаче и проведению импульсов в других тканях: наиболее важную роль в развитии клинических нежелательных реакций играет его действие на ССС и ЦНС.

В исследованиях клинической фармакологии с использованием модели блокады локтевого нерва было продемонстрировано, что левобупивакаин обладает таким же клиническим эффектом, что и бупивакаин.

Данные по безопасности левобупивакаина при его введении на протяжении более 24 ч ограничены.

Фармакокинетика

Распределение. В клинических исследованиях у человека показано, что распределение левобупивакаина после в/в введения в основном такое же, как и у бупивакаина. Концентрация левобупивакаина в плазме крови зависит от дозы и пути введения, поскольку на его абсорбцию из места введения влияет васкуляризация ткани.

Исследования in vitro показали, что связывание левобупивакаина с белками плазмы крови у человека составляет>97% при концентрациях от 0,1 до 10 мкг/мл.

В исследованиях клинической фармакологии при в/в введении 40 мг левобупивакаина средний T1/2 составил приблизительно (80±22) мин, Cmax — (1,4±0,2) мкг/мл и AUC — (70±27) мкг·мин/мл.

При эпидуральном введении 75 мг (0,5%) и 112,5 мг (0,75%) левобупивакаина, а также при блокаде плечевого сплетения левобупивакаином в дозе 1 мг/кг (0,25%) и 2 мг/кг (0,5%) средние Cmax и AUC_0–24 приблизительно пропорциональны вводимой дозе. После эпидурального введения 112,5 мг (0,75%) левобупивакаина средние значения Cmax и AUC составляют 0,58 мкг/мл и 3,56 мкг·ч/мл соответственно.

Vd после в/в введения составляет 67 л.

Метаболизм. Левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму, в моче и кале неизмененный левобупивакаин не обнаруживается. Основной метаболит левобупивакаина — 3-гидроксилевобупивакаин — выделяется в мочу в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сернокислого эфира. В исследованиях in vitro было показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты цитохрома CYP3A4 и CYP1A2, при этом образуются дисбутиллевобупивакаин и 3-гидроксилевобупивакаин соответственно. Данные исследования показали, что метаболизм левобупивакаина и бупивакаина сходен.

Рацемизации левобупивакаина in vivo не выявлено.

Выведение. После в/в введения левобупивакаин выводится в среднем в течение 48 ч на 95%, причем 71% выводится через почки, 24% — через кишечник.

При введении в виде в/в инфузии общий плазменный клиренс левобупивакаина равен 39 л/ч, а конечный T1/2 — 1,3 ч.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Данных по фармакокинетике левобупивакаина у пациентов с нарушениями функции печени нет (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек. Данных по фармакокинетике левобупивакаина у пациентов с нарушением функции почек нет. Левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму, в неизмененном виде в моче не обнаруживается.

Общие противопоказания к регионарной анестезии, гиперчувствительность к левобупивакаину, а также к местным анестезирующим ЛС группы амидов, в/в регионарная анестезия (блокада по Биру), значительное снижение АД (например при кардиогенном или гиповолемическом шоке), парацервикальная блокада в акушерской практике (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Дозировка 7,5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

Левобупивакаин нельзя применять для парацервикальной блокады у беременных. Учитывая случаи брадикардии у плода при введении бупивакаина, нельзя исключить такое же действие левобупивакаина.

Клинических данных по применению левобупивакаина в I триместре беременности нет. В исследованиях на животных тератогенное действие левобупивакаина зарегистрировано не было. В то же время, при системном уровне экспозиции левобупивакаина, который достигается в клинической практике у человека, у животных были зафиксированы эмбриотоксические эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Таким образом, при отсутствии явной необходимости женщинам в I триместре беременности левобупивакаин вводить не следует.

В настоящее время существует обширный опыт применения бупивакаина при акушерских хирургических вмешательствах (при беременности и родоразрешении), при этом эмбриотоксическое действие бупивакаина не зарегистрировано. Дозировка 7,5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

Сведений о том, проникает ли левобупивакаин в грудное молоко, нет. Однако левобупивакаин, по всей видимости, выделяется при лактации в меньшей степени, чем бупивакаин. Грудное вскармливание возможно после проведения местной анестезии.

Нежелательные реакции на левобупивакаин согласуются с таковыми при применении ЛС данного класса. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются снижение АД, тошнота, анемия, рвота, головокружение, головная боль, повышение температуры тела, боль во время процедуры введения препарата, боль в спине и дистресс-синдром плода (при применении в акушерской практике).

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и пострегистрационных наблюдениях, приведены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — аллергические реакции (в серьезных случаях — анафилактический шок), гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; неизвестно — судороги, потеря сознания, сонливость, синкопальное состояние, парестезия, параплегия, паралич¹.

Со стороны органа зрения: неизвестно — нечеткость зрения, птоз², миоз², энофтальм².

Кардиологические нарушения: неизвестно — AV-блокада, остановка сердечной деятельности, желудочковые тахиаритмии, тахикардия, брадикардия.

Со стороны сосудов: очень часто — снижение АД; неизвестно — гиперемия².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно — остановка дыхания, отек гортани, апноэ, чихание.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота; неизвестно — гипестезия слизистой оболочки полости рта, нарушение контроля функции сфинктеров¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно — ангионевротический отек, крапивница, зуд, гипергидроз, ангидроз², эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине; неизвестно — подергивание мышц, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно — дисфункция мочевого пузыря¹.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: часто — дистресс-синдром плода.

Со стороны половых органов и молочной железы: неизвестно — приапизм¹.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: неизвестно — снижение сердечного выброса, изменения на ЭКГ.

Травмы, интоксикации и осложения манипуляций: часто — боль во время процедуры.

¹ Может быть симптомом или признаком синдрома конского хвоста.

² Может быть симптомом или признаком преходящего синдрома Горнера.

При применении местных анестезирующих средств нежелательные реакции развиваются редко, однако они могут возникать при передозировке или случайной внутрисосудистой инъекции, и при этом носят серьезный характер.

Описаны случаи перекрестной чувствительности к различным анестезирующим средствам группы амидов.

Случайное интратекальное введение левобупивакаина может привести к спинальной анестезии на очень высоком уровне.

Влияние левобупивакаина на ССС связано со снижением проводимости, возбудимости и сократимости миокарда. Обычно этому предшествуют признаки токсического поражения ЦНС, например судороги, в то же время в редких случаях остановка сердца возникает без какой-либо продромальной неврологической симптоматики.

Поражение нервной системы — редкое, но хорошо диагностируемое осложнение регионарной, в частности эпидуральной и спинальной, анестезии. Оно может быть связано с прямым повреждением спинного мозга или спинномозговых нервов, синдромом передней спинномозговой артерии, введением раздражающего вещества или нестерильного раствора. В редких случаях изменения сохраняются постоянно.

Существуют данные о сохраняющейся слабости или сенсорных нарушениях, ассоциированных с введением левобупивакаина. Иногда эти явления могут быть постоянными. Сложно определить, возникают ли такие длительные эффекты вследствие токсического действия или являются признаками недиагностированного травматического повреждения во время хирургического вмешательства, либо при влиянии других механических факторов, в частности установки катетера и манипуляций с ним.

Имеются сообщения о развитии синдрома конского хвоста или появлении симптомов и признаков возможного повреждения основания спинного мозга или корешков спинномозговых нервов (включая слабость нижних конечностей, парестезии или паралич, потерю контроля над опорожнением кишечника и/или мочеиспусканием и приапизм), ассоциированных с терапией левобупивакаином. При введении левобупивакаина на протяжении более 24 ч указанные явления были более тяжелыми и в некоторых случаях полностью не исчезали (см. «Меры предосторожности»).

Однако невозможно определить, были ли эти явления связаны с действием левобупивакаина, механической травмой спинного мозга либо корешков спинномозговых нервов или взятием крови в области основания позвоночника.

Также описаны редкие случаи преходящего синдрома Горнера (птоз, миоз, энофтальм, односторонняя потливость и/или гиперемия), связанного с применением местных анестезирующих средств, включая левобупивакаин. После прекращения терапии эти явления исчезают.

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP1A2. На превращения левобупивакаина могут влиять ингибиторы изофермента CYP3A4 (в частности кетоконазол) и CYP1А2 (например метилксантины), хотя клинические исследования таких взаимодействий не проводились.

Левобупивакаин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих антиаритмические ЛС со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические ЛС III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты).

Клинические исследования по оценке действия левобупивакаина в комбинации с эпинефрином не проводились.

После случайной внутрисосудистой инъекции местного анестезирующего средства может возникнуть немедленная токсическая реакция. При передозировке левобупивакаина Cmax достигается только через 2 ч после введения (в зависимости от места инъекции), таким образом, симптомы токсического поражения могут быть отсроченными. Возможно продление его эффекта.

Системные нежелательные реакции после передозировки или непреднамеренного внутрисосудистого введения местного анестезирующего средства длительного действия включают в себя симптомы поражения ССС и ЦНС.

Воздействие на ЦНC. При развитии судорог следует немедленно ввести в/в тиопентал натрия или диазепам, титруя дозу соответствующим образом. Тиопентал натрия и диазепам тоже могут оказывать угнетающее действие на ЦНС, дыхательную и сердечно-сосудистую деятельность. Таким образом, при введении этих ЛС может развиваться апноэ. ЛС, блокирующие нервно-мышечную передачу, следует применять только в том случае, если есть возможность поддержания проходимости дыхательных путей и лечения пациента с полной миорелаксацией.

При отсутствии своевременного лечения судороги, последующие гипоксия и гиперкапния, а также угнетение сердечной деятельности под влиянием местных анестезирующих средств могут вызвать нарушения сердечного ритма, фибрилляцию желудочков и остановку сердца.

Воздействие на ССС. Предварительное введение жидкости и/или применение вазопрессоров позволяет предотвратить или уменьшить снижение АД. При снижении АД показана в/в инфузия кристаллоидов и коллоидов и/или введение вазопрессоров в возрастающих дозах (например эфедрин 5–10 мг). Также следует как можно быстрее устранить все другие причины снижения АД.

При развитии тяжелой брадикардии целесообразно введение атропина в дозе 0,3–1 мг, что позволяет увеличить ЧСС до допустимых значений. При возникновении нарушений сердечного ритма следует проводить соответствующее лечение, фибрилляция желудочков требует экстренной кардиоверсии.