Левоноргестрел + Этинилэстрадиол (МНН)

Фармакодинамика

Контрацептивный эффект осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.

У женщин, принимающих КОК, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что при применении КОК снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске приема или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Фармакокинетика

Левоноргестрел

Абсорбция. После приема внутрь левоноргестрел быстро и полностью абсорбируется, Cmax в плазме крови, равная 3–4 нг/мл, достигается примерно через 1 ч. Биодоступность левоноргестрела при пероральном приеме почти полная.

Распределение. Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и ГСПГ. В свободном виде в плазме крови находится только около 1,3% от общей концентрации левоноргестрела; около 64% — специфически связаны с ГСПГ и около 35% — неспецифически связаны с альбумином. Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ влияет на связывание левоноргестрела с белками плазмы крови, вызывая увеличение фракции, связанной с ГСПГ, и уменьшение фракции, связанной с альбумином. Кажущийся Vd левоноргестрела составляет около 184 л после однократного применения.

Метаболизм. Левоноргестрел подвергается экстенсивному метаболизму. Основными метаболитами в плазме крови являются неконъюгированные и конъюгированные формы 3α,5β-тетрагидролевоноргестрела. По данным in vitro и in vivo исследований, основным ферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, является CYP3A4. Клиренс из плазмы крови составляет 1,3–1,6 мл/мин/кг.

Выведение. Концентрация левоноргестрела в плазме крови снижается двухфазно. T1/2 в терминальной фазе составляет 20–23 ч. Левоноргестрел не выводится в неизмененном виде, метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 1:1 с T1/2 около 24 ч.

Css. При ежедневном приеме концентрация левоноргестрела в плазме крови увеличивается примерно в 3–4 раза, достигая Css во второй половине цикла применения. На фармакокинетику левоноргестрела влияет концентрация ГСПГ в плазме крови, которая при применении левоноргестрела вместе с этинилэстрадиолом возрастает примерно в 1,7 раза. При Css скорость клиренса сокращается примерно до 0,7 мл/мин/кг.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Cmax в плазме крови, равная примерно 95 пг/мл, достигается за 1–2 ч. Во время всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45% (индивидуальные различия в пределах 20–65%).

Распределение. Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98%), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся Vd этинилэстрадиола составляет 2,8–8,6 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма — ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2,3–7 мл/мин/кг.

Выведение. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется T1/2 около 1 ч, вторая — 10–20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T1/2 около 24 ч.

Css. При ежедневном пероральном приеме концентрация этинилэстрадиола в плазме крови немного увеличивается, достигая Cmax 114 пг/мл в конце цикла. Учитывая изменчивый T1/2 в терминальной фазе и ежедневный пероральный прием, Css достигается приблизительно через 1 нед.

Применение комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол противопоказано при наличии любого из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне данной комбинации, то ее применение должно быть немедленно отменено.

Тромбозы (венозные и артериальные); тромбоэмболии (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда); цереброваскулярные нарушения, в т.ч. в анамнезе; выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С; дефицит антитромбина III; дефицит протеина С; дефицит протеина S; гипергомоцистеинемия; антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в т.ч. в анамнезе; наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (см. «Меры предосторожности»); мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в т.ч. в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией, в т.ч. в анамнезе; печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до тех пор пока печеночные тесты не придут в норму); опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), в т.ч. в анамнезе; выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза; беременность или подозрение на нее; грудное вскармливание; повышенная чувствительность к любому из компонентов комбинации; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Категория действия на плод по FDA — X.

Комбинация левоноргестрел + этинидэстрадиол противопоказана во время беременности и в период грудного вскармливания.

Если беременность выявляется во время приема данной комбинации, ее следует сразу же отменить. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили повышение риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, или наличие тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Прием комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол, как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому применение этой комбинации противопоказано до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Наиболее часто описываемыми нежелательными явлениями на фоне приема комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол являются тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, головная боль, снижение настроения, изменение настроения, болезненность молочных желез, нагрубание молочных желез. Эти явления встречаются у ≥1% пациенток.

Серьезными нежелательными явлениями являются артериальная и венозная тромбоэмболия.

Нежелательные явления (по классификации MedDRA), связь которых с приемом КОК не подтверждена, но и не опровергнута, приведены ниже.

Со стороны органа зрения: редко — непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении).

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, диарея.

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: нечасто — задержка жидкости.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — мигрень.

Нарушение психики: часто — снижение настроения, перепады настроения; нечасто — снижение либидо; редко — повышение либидо.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — болезненность молочных желез, нагрубание молочных желез; нечасто — гипертрофия молочных желез; редко — выделения из половых путей, выделения из молочных желез.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, крапивница; редко — узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны сосудов: редко — венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения (расчетная частота по данным эпидемиологических исследований у женщин, применявших КОК), которые объединяют такие нозологические формы, как окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и тромбоэмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/церебральный инфаркт и инсульт, не классифицированный как геморрагический.

Общие расстройства: часто — увеличение массы тела; редко — уменьшение массы тела.

Ниже перечислены нежелательные явления с очень низкой частотой или отсроченным развитием симптомов, которые предположительно связаны с приемом КОК (см. также «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Опухоли

- У женщин, применяющих КОК, очень незначительно повышена частота выявления рака молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, повышение частоты развития рака у женщин, применяющих КОК, незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением КОК не выявлена.

- Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

- Женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск панкреатита при применении КОК).

- Повышение АД.

- Наступление или ухудшение состояний, при которых связь с применением КОК не является неоспоримой — желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

- Женщины с наследственным аигионевротичсским отеком — экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

- Нарушение функции печени.

- Нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

- Болезнь Крона, язвенный колит.

- Хлоазма.

Результаты лекарственного взаимодействия

- В результате взаимодействия пероральных контрацептивов с другими ЛС (индукторы ферментов) могут возникнуть прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта (см. «Взаимодействие»).

Влияние других ЛС на комбинацию левоноргестрел + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол с ЛС, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что в свою очередь может приводить к прорывным маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Женщинам, которые получают лечение ЛС, являющимися индукторами микросомальных ферментов, в дополнение к комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол, рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих ЛС и еще в течение 28 дней после их отмены. Если применение ЛС, являющегося индуктором микросомальных ферментов печени, планируется продолжать, применение комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол следует проводить без обычного перерыва в приеме.

ЛС, увеличивающие клиренс компонентов комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также ЛС, содержащие зверобой продырявленный.

ЛС с различным влиянием на клиренс комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол: при совместном применении с комбинацией левоноргестрел + этинилэстрадиол многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ННИОТ могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

ЛС, снижающие клиренс компонентов комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол (ингибиторы ферментов): сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые ЛС (например итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

Показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном применении с КОК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.

Влияние КОК на другие ЛС

КОК могут влиять на метаболизм других ЛС, что приводит к повышению (например циклоспорин) или снижению (например ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например мидазолам), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови могут возрастать слабо (например теофиллин) или умеренно (например мелатонин и тизанидин).

Симптомы: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения.

Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.