Ленватиниб (МНН)

Ленватиниб является множественным ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-го, 2-го, 3-го и 4-го типов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Фармакодинамика

Электрофизиологические параметры сердца. Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc.

Клиническая эффективность. Эффективность ленватиниба при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду, была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость. У пациентов, получавших ленватиниб, показано статистически значимое увеличение показателя ВБП в сравнении с пациентами из группы плацебо (медиана ВБП (95% ДИ) составила 18,3 против 3,6 мес в группе плацебо).

Фармакокинетика

Всасывание. Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема, Сmax в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме с пищей здоровыми добровольцами достижение Сmax ленватиниба в плазме крови замедлялось на 2 ч.

Распределение. В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Ленватиниб связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа₁-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом Р-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Метаболизм. В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит. Метаболиты М2' и М3', обнаруженные в каловых массах человека, образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ AUC_0–inf показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования экскреции ленватиниба показали, что он подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма ленватиниба у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации О-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Выведение. После достижения Сmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся М2 (около 5% дозы), за которым следовал неизмененный ленватиниб (около 2,5%).

Линейность/нелинейность. Накопление в организме. У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции ленватиниба (Сmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению дозы от 3,2 до 32 мг 1 раз в сутки.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз индекс накопления (R_ac) варьировал от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали ленватиниб в однократной дозе 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) ленватиниб применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. T1/2 имел сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26 до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали его в однократной дозе 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Доля несвязанной фракции ленватиниба была сходной у лиц нормальной функцией почек — средняя величина ± стандартное отклонение (8±3%) — и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (9±2%).

Значения показателя AUC_0–inf для несвязанной фракции ленватиниба у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составляли 54, 129 и 184% соответственно от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, в расчеты прогнозируемого уровня системной экспозиции было включено линейное уравнение для учета зависимости между клиренсом креатинина и показателем AUC_0–inf. Расчеты показали, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует прогнозировать повышение уровня системной экспозиции ленватиниба в 2,4 раза.

Возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияние на клиренс ленватиниба.

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Геномный анализ фармакокинетических показателей ленватиниба. В связи с активным метаболизмом ленватиниба в организме человека была исследована степень зависимости клиренса препарата от различных фенотипов активности ферментов и молекулярных переносчиков, участвующих в метаболизме ЛС, при использовании метода генотипирования по микрочиповой технологии (платформа DMET Plus компании Affymetrix). Было показано, что ни один из фенотипов активности ферментов CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 и CYP2C19 не оказывал значимое влияние на клиренс ленватиниба.

RxList.com

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца. Одноразовая доза 32 мг (в 1,3 раза больше рекомендованной суточной дозы) ленватиниба не вызывала увеличение интервала QT/QTc в исследованиях у здоровых добровольцев. Однако в исследовании 1 наблюдались случаи удлинения интервала QT (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального применения Tmax ленватиниба обычно составляло 1–4 ч. Применение с пищей не влияло на степень абсорбции, но уменьшало ее скорость и замедляло среднее Tmax с 2 до 4 ч.

У пациентов с солидными опухолями при применении однократной и множественных доз ленватиниба 1 раз в день Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе в интервале 3,2–32 мг при среднем индексе аккумуляции от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Распределение. В условиях in vitro связывание ленватиниба с белками плазмы — 98–99% (0,3–30 мкг/мл). Соотношение концентрации ленватиниба в крови и плазме крови составляло 0,589–0,608 (0,1–10 мкг/мл). Из данных исследований in vitro следует, что ленватиниб является субстратом P-gp и BCRP, но не является субстратом OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP.

Элиминация. Уменьшение плазменной концентрации биэкспоненциально после Cmax. Конечный T1/2 составлял приблизительно 28 ч.

Метаболизм. Основным ферментом, участвующим в метаболизме ленватиниба, является CYP3A4. Основные пути метаболизма ленватиниба — ферментный (CYP3A и альдегидоксидаза) и неферментный.

Экскреция. Через 10 дней после применения однократной дозы ленватиниба с радиоактивной меткой у 6 пациентов с солидными опухолями приблизительно 64 и 25% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно.

Отдельные популяции пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба после применения однократной дозы 24 мг оценивалась у пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью и сравнивалась с показателями у здоровых добровольцев. Участники с терминальной стадией заболевания почек не исследовались. Значения AUC_0–inf у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев были аналогичными (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. Оценивалась фармакокинетика ленватиниба после применения однократной дозы 10 мг у пациентов с легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, а также после применения однократной дозы 5 мг у пациентов с тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. По сравнению с участниками, имеющими нормальную функцию печени, откорректированный по дозе показатель AUC_0–inf составил 119, 107 и 180% для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно.

Возраст, пол, раса. Популяционный фармакокинетический анализ не показал значимого влияния возраста, пола и расы на кажущийся клиренс ленватиниба.

Исследования лекарственных взаимодействий

Влияние других ЛС на ленватиниб

Ингибиторы CYP3A, P-gp и BCRP. В специализированном клиническом испытании кетоконазол (400 мг в течение 19 дней) увеличивал на 15% AUC и на 19% Cmax ленватиниба (однократная доза на 5-й день).

Ингибиторы P-gp. В специализированном клиническом испытании рифампицин (600 мг однократно) увеличивал на 31% AUC и на 33% Cmax ленватиниба (однократная доза 24 мг).

Индукторы CYP3A и P-gp. В специализированном клиническом испытании рифампицин (600 мг/сут в течение 21 дня) уменьшал на 18% AUC ленватиниба (однократная доза 24 мг на 15-й день). Cmax ленватиниба не изменялась.

Влияние ленватиниба на другие ЛС

Субстраты CYP3A4 или CYP2C8. Не предполагается значительное взаимодействие при сопутствующем применении ленватиниба и мидазолама (субстрат CYP3A4) или репаглинида (субстрат CYP2C8).

In vitro исследования с субстратами CYP или УДФ-ГТ. Ленватиниб ингибирует CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, однако маловероятно, что увеличение экспозиции ленватиниба скажется на безопасности его совместного применения с субстратами этих изоферментов. Ленватиниб не ингибирует CYP2A6 и CYP2E1.

Ленватиниб индуцирует CYP3A, однако маловероятно, что уменьшение экспозиции ленватиниба скажется на безопасности его совместного применения с субстратами этих изоферментов.

Ленватиниб непосредственно ингибирует УДФ-ГТ1A1 и УДФ-ГТ1A4. Клиническое значение этих взаимодействий неизвестно.

Ленватиниб является слабым ингибитором или не ингибирует УДФ-ГТ1A6, УДФ-ГТ1A9, УДФ-ГТ2B7 и альдегидоксидазу.

Ленватиниб не индуцирует УДФ-ГТ1A1, УДФ-ГТ1A4, УДФ-ГТ1A6, УДФ-ГТ1A9 или УДФ-ГТ2B7.

In vitro исследования с субстратами переносчиков ЛС. Ленватиниб ингибирует OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 и BSEP. Клиническая значимость этих взаимодействий неизвестна. Ленватиниб является слабым ингибитором или не ингибирует OATP1B3.

Гиперчувствительность, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют), хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

Информации о применении ленватиниба у беременных женщин недостаточно. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.

Женщинам следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении по меньшей мере 1 мес после завершения лечения.

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью ленватиниба.

Фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Ведение ленватиниба крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенном анализе данных о безопасности у 1108 пациентов, получавших ленватиниб в рамках клинических исследований, включая 452 пациента с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими онкологическими заболеваниями.

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (≥30% случаев), включали артериальную гипертензию, диарею, снижение аппетита, снижение массы тела, повышенную утомляемость, тошноту, протеинурию, стоматит, рвоту, дисфонию, головную боль и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ). Большинство нежелательных реакций 3-й или 4-й степени тяжести развивались в течение первых 6 мес лечения, за исключением диареи, которая возникала на протяжении всего периода лечения, а также потери массы тела, которая нарастала с течением времени.

Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и к полной отмене препарата — в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы, являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, повышенная утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, инсульт, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.

Ниже приведены побочные реакции (по классификации MedDRA), выявленные у 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, в ходе клинических исследований. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — перинеальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижения числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: часто — повышение уровня ТТГ в крови, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела, гипокальциемия, гипокалиемия; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови), гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, дисгевзия; часто — инсульт; нечасто — монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны сердца: часто — удлинение интервала QT, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)¹.

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и кровяного давления), артериальная гипотензия, кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное, конъюнктивальное, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпуру, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное, гастродуоденальное, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровотечение у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)¹; часто — тромбоэмболия легочной артерии¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, воспаление полости рта (включая афтозный стоматит, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ, гипоальбуминемия, нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ЛПЭ, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)¹, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астенический синдром, периферический отек; часто — чувство дискомфорта.

¹Включая случаи с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций (см. также «Меры предосторожности»)

Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Время до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляло 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия явилась причиной полной отмены ленватиниба.

Протеинурия. В ходе основного клинического исследования протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Среднее время до возникновения протеинурии составляло 6,7 нед.

Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.

Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7,7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к приостановке лечения у 4,6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба — у 2,7% пациентов и к полной отмене лечения — у 0,4% пациентов.

В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.

Кровотечения. В ходе клинического исследования кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на>0,75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовые кровотечения (11,9%), гематурию (6,5%), ушибы (4,6%), кровотечения из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечения из прямой кишки (1,5%), гематомы (1,1%), геморроидальные кровотечения (1,1%), кровотечения из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). Время до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляло 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или к снижению его дозы (0,4 и 0%).

В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) пациента с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,5%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая 3 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (артериальное кровотечение, геморрагический инсульт и кровоизлияние в опухоль головного мозга) и 2 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (кровохарканье и кровотечение из тканей опухоли).

Гипокальциемия. В ходе клинического исследования гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

Особые группы пациентов

Возраст. Пациенты в возрасте более 75 лет имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.

Пол. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и ЛПЭ, а у пациентов мужского — частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

Расовая принадлежность. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, повышенной утомляемости, ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. У пациентов японской этнической группы отмечалось повышение частоты артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, снижения аппетита, повышенной утомляемости и тромбоцитопении в сравнении с другими популяциями.

Артериальная гипертензия в анамнезе. У пациентов с наличием артериальной гипертензии была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии и симптомов со стороны ЖКТ (боли в животе, диарея и рвота).

Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести) и ЛПЭ, а также астенического синдрома, повышенной утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек чаще обнаруживались такие нежелательные явления, как артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, повышенная утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия и повышение уровня ТТГ (в сравнении с пациентами без нарушения функции почек). Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.

Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Медицинским работникам следует сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в инструкции по медицинскому применению.

RxList.com

Следущие побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:

- гипертензия (см. «Меры предосторожности»);

- сердечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»);

- случаи артериальной тромбоэмболии (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- протеинурия (см. «Меры предосторожности»);

- повреждение и нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности»);

- перфорация ЖКТ и образование фистул (см. «Меры предосторожности»);

- удлинение интервала QT (см. «Меры предосторожности»);

- гипокальциемия (см. «Меры предосторожности»);

- синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. «Меры предосторожности»);

- геморрагические нарушения (см. «Меры предосторожности»);

- ослабление супрессии ТТГ (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Для оценки риска развития серьезных побочных реакций использованы данные по безопасности 1108 пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, которые применяли ленватиниб в виде монотерапии в ходе множественных клинических исследований (см. «Меры предосторожности»). Средний возраст пациентов составил 60 лет (диапазон 21–89 лет), диапазон доз — 0,2–32 мг, средняя экспозиция во всей популяции — 5,5 мес.

Данные по безопасности, описанные ниже, получены в ходе исследования 1, в котором пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, были рандомизированы (2:1) по группам получавших ленватиниб (N=261) или плацебо (N=131). Время лечения составило 16,1 мес в группе получавших ленватиниб и 3,9 мес в группе плацебо. Средний возраст пациентов, получавших ленватиниб в исследовании 1, составил 64 года; 52% — женщины; 80% принадлежали к европеоидной расе, 18% — к азиатам и 2% — к негроидам; 4% пациентов идентифицировали себя как выходцы из Испании или Латинской Америки.

Наиболее часто (с частотой ≥30%) в исследовании 1 у пациентов, получавших ленватиниб, наблюдались такие побочные реакции (в порядке убывания частоты), как гипертензия, повышенная утомляемость, диарея, артралгия/миалгия, понижение аппетита, уменьшение массы тела, тошнота, стоматит, головная боль, рвота, протеинурия, синдром ЛПЭ, абдоминальная боль и дисфония. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (с частотой ≥2%) были пневмония (4%), гипертензия (3%) и дегидратация (3%).

У 68% пациентов, получавших ленватиниб, и у 5% пациентов, получавших плацебо, побочные реакции вызвали необходимость уменьшения дозы; 18% пациентов в первой группе и 5% в группе плацебо прекратили лечение по причине побочных реакций. Чаще всего (≥10% случаев) необходимость снижения дозы ленватиниба была вызвана гипертензией (13%), протеинурией (11%), понижением аппетита (10%) и диареей (10%); к отмене лечения ленватинибом чаще всего (≥1% случаев) приводили гипертензия (1%) и астения (1%).

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании 1 с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших ленватиниб (24 мг, N=261), чем у пациентов, получавших плацебо (N=131). Данные приведены в процентах с межгрупповым различием ≥5% для побочных реакций всех степеней тяжести и ≥2% — для побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести (в скобках).

Сосудистые нарушения: гипертензия¹ 73% (44%) и 16% (4%); гипотензия 9% (2%) и 2% (0%).

Со стороны ЖКТ: диарея 67% (9%) и 17% (0%), тошнота 47% (2%) и 25% (1%), стоматит² 41% (5%) и 8% (0%), рвота 36% (2%) и 15% (0%), абдоминальная боль³ 31% 92%) и 11% (1%), запор 29% (0,4%) и 15% (1%), боль во рту⁴ 25% (1%) и 2% (0%), сухость рта 17% (0,4%) и 8% (0%); диспепсия 13% (0,4%) и 4% (0%).

Общие нарушения и состояния в месте применения: повышенная утомляемость⁵ 67% (11%) и 35% (4%), периферический отек 21% (0,4%) и 8% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия/миалгия⁶ 62% (5%) и 28% (3%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение массы тела 51% (13%) и 15% (1%), понижение аппетита 54% (7%) и 18% (1%), дегидратация 9% (2%) и 2% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль 38% (3%) и 11% (1%), дисгевзия 18% (0%) и 3% (0%), головокружение 15% (0,4%) и 9% (0%).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия 34% (11%) и 3% (0%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: ЛПЭ 32% (3%) и 1% (0%), сыпь⁷ 21% (0,4%) и 3% (0%), алопеция 12% (0%) и 5% (0%), гиперкератоз 7% (0%) и 2% (0%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: дисфония 31% (1%) и 5% (0%), кашель 24% (0%) и 18% (0%), носовое кровотечение 12% (0%) и 1% (0%).

Со стороны психики: бессонница 12% (0%) и 3% (0%).

Инфекции и инвазии: стоматологические инфекции и инфекции полости рта⁸ 10% (1%) и 1% (0%), инфекция мочевых путей 11% (1%) и 5% (0%).

Сердечные нарушения: удлинение интервала QT на ЭКГ 9% (2%) и 2% (0%).

¹ Включает гипертензию, гипертонический криз, увеличение дАД и кровяного давления.

² Включает стоматит, в т.ч. афтозный, глоссит, изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки.

³ Включает дискомфорт в брюшной полости, абдоминальную боль, в т.ч. в нижней и верхней части брюшной полости, болезненность при пальпации, дискомфорт в эпигастрии и желудочно-кишечную боль.

⁴ Включает боль во рту, глоссодинию и орофарингеальную боль.

⁵ Включает астению, повышенную утомляемость и недомогание.

⁶ Включает скелетно-мышечную боль, боль в спине, боль в конечностях, артралгию и миалгию.

⁷ Включает сыпь, в т.ч. макулярную, макулопапулярную, генерализованную.

⁸ Включает гингивит, инфекцию полости рта, паротит, перикоронит, периодонтит, сиаладенит, абсцесс и инфекцию зуба.

Клинически значимой побочной реакцией, возникавшей чаще в группе пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с получавшими плацебо, но с частотой <5% была легочная эмболия (3%, включая летальные случаи, против 2% соответственно).

Отклонения лабораторных показателей с различием в группе получавших ленватиниб (N=258) и в группе плацебо (N=131) ≥2% по частоте числа случаев с 3–4-й степенью тяжести были следующими: увеличение уровня креатинина — 3 и 0%, увеличение уровня АЛТ — 4 и 0%, увеличение уровня АСТ — 5 и 0%, гипокальциемия — 9 и 2%, гипокалиемия — 6 и 1%, увеличение уровня липаз — 4 и 1%, увеличение числа тромбоцитов — 2 и 0%.

Кроме того, следующие отклонения лабораторных показателей (всех степеней тяжести) наблюдались у более чем 5% пациентов, получавших ленватиниб, и с частотой в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо: гипоальбуминемия, увеличение уровня ЩФ, гипомагниемия, гипогликемия, гипербилирубинемия, гиперкальциемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня сывороточной амилазы и гиперкалиемия.

Влияние других ЛС на ленватинибСубстраты изоферментов СУР3А, Р-gp и BCRP. При одновременном применении ленватиниба с ЛС, которые угнетают или индуцируют изоферменты СУР3А и Р-gp, а также подавляют BCRP, коррекция дозы ленватиниба не требуется.

Препараты, изменяющие pH в полости желудка. По данным популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз в сутки, ЛС, повышающие pH желудочного сока (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, антациды) не оказывали существенное влияние на системную экспозицию ленватиниба.

Другие химиотерапевтические препараты. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех данных ЛС.

Влияние ленватиниба на другие ЛС

Субстраты ферментов системы цитохрома Р450 или УДФ-ГТ. Ленватиниб не считается ни мощным ингибитором, ни индуктором ферментов системы цитохрома Р450 или УДФ- ГТ.

Субстраты Р-gp и BCRP. Ингибирующее влияние ленватиниба на процессы молекулярного транспорта, опосредуемые Р-gp и BCRP, являлось минимальным или отсутствовало. Аналогично, экспрессии мРНК-гена, кодирующего синтез Р-gp, не наблюдалось.

Субстраты ОАТ, ОСТ, ОАТР, BSEP и альдегидоксидазы. Ленватиниб продемонстрировал ингибирующий эффект в отношении ОАТ1 и ОАТ3, ОСТ1 и ОСТ2, ОАТР1В1, а также BSEP; угнетение ОАТР1В3 являлось минимальным или отсутствовало. Ленватиниб не подавлял активность альдегидоксидазы в цитозоле клеток печени.

RxList.com

Влияние других ЛС на ленватиниб. При совместном применении ленватиниба с ингибиторами CYP3A, P-gp и BCRP и индукторами CYP3A и P-gp коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Описаны случаи передозировки ленватиниба, включая его однократное применение в дозе 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендованную суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба, или протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях.

Специфический антидот при передозировке ленватиниба отсутствует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием и при необходимости начать соответствующую поддерживающую терапию.

RxList.com

Специфического антидота при передозировке ленватиниба нет. Из-за высокой степени связывания с белками плазмы не ожидается, что ленватиниб может быть выведен посредством диализа. Побочные реакции при применении однократной дозы ленватиниба 40 мг были аналогичными обычному профилю побочных действий, наблюдавшихся в клинических исследованиях.