Мацитентан (МНН)

Фармакодинамика

Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1, способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В. Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелинопосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом с оценкой клинических событий в параллельных группах исследовании 3-й фазы (АС-055-302/SERAPHIN) 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы — плацебо (250 пациентов); мацитентан 3 мг (250 пациентов) и мацитентан 10 мг 1 раз в день (242 пациента). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV у 52, 46 и 2% пациентов соответственно. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12–85 лет). 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани — у 31% пациентов, ЛАГ, ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами, — у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии (лекарства и токсины) — 3% и ВИЧ-инфекция — 1% пациентов.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения мацитентаном по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).

К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50% по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 мес лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 м по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97,5% ДИ: 3–41; р=0,0078). При оценке динамики СД в зависимости от ФК ЛАГ установлено, что через 6 мес лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 м у пациентов с ЛАГ III/IV класса (97,5% ДИ: 5–69) и на 12 м у пациентов с ЛАГ I/II класса (97,5% ДИ: 8–33) по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приема мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение мацитентаном в дозе 10 мг в течение 6 мес сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36) по сравнению с плацебо.

После 6 мес лечения мацитентаном легочное сосудистое сопротивление снизилось в среднем на 36,5%, а сердечный индекс повысился на 0,58 л/мин/м² в сравнении с плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали в основном у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.

После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Всасывание. После приема внутрь мацитентан всасывается в ЖКТ, Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно — T1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет 16 и 48 ч соответственно.

Прием пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (>99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа₁-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, кажущийся Vd составляет 50 и 40 л соответственно.

Метаболизм. В основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 (99%) и в меньшей степени изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они также не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая OATP1B1 и ОАТР1B3. Несмотря на то что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночных или почечных транспортеров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белки-переносчики семейства MATE (MATE1 и МАТК2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом P-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в т.ч. экспортной помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным котранспортером (NТСР).

Выведение. Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимое влияние такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек. Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) повышалась в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функци печени. Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21, 34 и 6% соответственно, а его активного метаболита — на 20, 25 и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

RxList.com

Фармакодинамика

Гемодинамика легких. В клиническом исследовании эффективности мацитентана у пациентов с ЛАГ оценивались гемодинамические параметры в подгруппе пациентов после 6 мес лечения. У пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг (N=57), отмечалось среднее уменьшение легочного сосудистого сопротивления на 37% (95% ДИ: 22–49) и увеличение сердечного индекса на 0,6 л/мин/м² (95% ДИ: 0,3–0,9), по сравнению с плацебо (N=67).

Электрофизиология сердца. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с четырьмя перекрестными группами с положительным контролем у здоровых добровольцев повторяющиеся дозы мацитентана 10 и 30 мг (в 3 раза выше рекомендуемой) не оказывали значительное влияние на интервал QTc.

Фармакокинетика

Фармакокинетика мацитентана и его активного метаболита изучалась главным образом у здоровых добровольцев с повторяющимися дозами 10 и 30 мг (в 3 раза выше рекомендуемой) 1 раз в день.

Сравнение данных, полученных в перекрестных группах, показывает что экспозиция мацитентана и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ аналогична наблюдаемой у здоровых добровольцев.

Абсорбция и распределение. Tmax мацитентана составляет около 8 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность после перорального применения неизвестна. В исследовании у здоровых добровольцев экспозиция мацитентана и его активного метаболита не изменялась после завтрака с высоким содержанием жиров. Таким образом мацитентан можно применять независимо от приема пищи.

Мацитентан и его активный метаболит обладают высокой степенью связывания с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа₁-кислым гликопротеином. Кажущийся Vd мацитентана и его активного метаболита у здоровых добровольцев составлял около 50 и 40 л соответственно.

Метаболизм и выведение. После перорального применения кажущийся T1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет приблизительно 16 и 48 ч соответственно. Мацитентан метаболизируется главным образом путем окислительного депропилирования сульфамидной группы до фармакологически неактивного производного. Эта реакция осуществляется при участии изоферментов системы цитохрома P450, в основном CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C19. В состоянии равновесия у пациентов с ЛАГ системная экспозиция активного метаболита в 3 раза превышает экспозицию мацитентана, и предполагается, что этот метаболит обеспечивает приблизительно 40% общей фармакологической активности. В исследовании у здоровых добровольцев с радиоактивно меченным мацитентаном приблизительно 50% радиоактивности элиминировалось с мочой, но не в виде неизмененного мацитентана, или его активного метаболита. Около 24% радиоактивности обнаруживалось в кале.

Особые группы пациентов

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике мацитентана и его активного метаболита у пациентов различного возраста, пола или расы.

Недостаточность функции почек. Экспозиция мацитентана и его активного метаболита у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин) увеличивалась на 30 и 60% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Это изменение не рассматривается как клинически значимое.

Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) экспозиция мацитентана и его активного метаболита уменьшалась соответственно на 21, 34 и 6% и 20, 25 и 25%. Это уменьшение не рассматривалось как имеющее клиническое значение.

Повышенная чувствительность к мацитентану; редко встречающаяся врожденная непереносимость галактозы; дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или повышенная чувствительность к белку сои; беременность; грудное вскармливание; применение у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции; тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него; исходное повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ и/или ACT>3×ВГН; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), в т.ч. и при необходимости диализа; возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

Данные по применению мацитентана во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение мацитентана при беременности противопоказано (см. «Противопоказания»).

Лечение мацитентаном женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его завершения.

Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения мацитентана в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на сперматогенез. Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

Безопасность применения мацитентана оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛP) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14%), головная боль (13,6%) и анемия (13,2%). Большинство HЛP были от легкой до средней степени тяжести.

НЛP, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA.

Для обозначения частоты НЛР используется следующая градация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит, бронхит; часто — фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности (например апгионеврогический отек, кожный зуд, сыпь).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны сосудов: часто — выраженное снижение АД*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — периферические отеки/задержка жидкости**.

* Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7% пациентов, получавших мацитентан, и 4,4% — в группе плацебо.

** Из других НЛР, связанных с приемом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9 и 20,5% случаях соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8 и 6,8% пациентов соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отеков определялась в 13,4–16,1% случаев в группе мацитентана 10 мг и 6,2–4,5% случаев в группе плацебо.

Отклонения в лабораторных показателях

Печеночные трансаминазы. Частота повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ)>3×ВГН составила 3,4% у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан, и 4,5% — в группе плацебо. Повышение активности>5×ВГН наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших мацитентан, и 2% — в группе плацебо.

Hb. Применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением концентрации Hb по сравнению с плацебо в среднем на 10 г%. Снижение концентрации Hb ниже 100 г% наблюдалось у 8,7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и 3,4% пациентов — в группе плацебо.

Лейкоциты. У пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем на 0,7×10⁹/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

Тромбоциты. Лечение мацитентаном сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем на 17×10⁹/л, а в группе плацебо — на 11×10⁹/л.

RxList.com

Клинически значимые побочные реакции, обсуждаемые в других разделах описания, включают:

- токсическое действие на эмбрион и плод (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- снижение уроня гемоглобина (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Данные по безопасности мацитентана были получены в основном в ходе одного плацебо-контролируемого клинического исследования у 742 пациентов с ЛАГ (исследование SERAPHIN). Экспозиция мацитентана в этом исследовании составляла до 3,6 года, средняя экспозиция — 2 года (N=542 в течение 1 года, N=429 в течение 2 лет и N=98 в течение>3 лет). Общее число случаев отмены применения из-за побочных реакций было аналогичным в группе получавших 10 мг мацитентана и в группе плацебо (приблизительно 11%).

Ниже перечислены побочные реакции, которые наблюдались в группе получавших мацитентан (N=242) с частотой на ≥3% выше, чем в группе плацебо (N=249).

Анемия 13 и 3%, назофарингит/фарингит 20 и 13%, бронхит 12 и 6%, головная боль 14 и 9%, ОРЗ 6 и 2%, инфекция мочевыводящих путей 9 и 6%.

Постмаркетинговый опыт

В период после разрешения мацитентана к медицинскому применению были идентифицированы приведенные ниже побочные реакции. Так как эти данные получены в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, зуд и сыпь).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: заложенность носа.

Общие нарушения и состояния в месте применения: отек/задержка жидкости.

Варфарин. Совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг однократно не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на МНО не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияние на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил. При достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15% при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияние на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15%. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Кетоконазол. Совместное применение кетоконазола — мощного ингибитора изофермента CYP3A4 — в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Предполагаемое приблизительно трехкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А. Совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза в день — ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов — не оказывало влияние на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин. Совместное применение с рифампицином — мощным индуктором изофермента CYP3A4 — в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79%, однако не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности мацитентана при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Гормональные контрацептивы. Мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов изофермента CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

RxList.com

Сильные индукторы CYP3A4. Сильные индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, вызвают значительное уменьшение экспозиции мацитентана. Следует избегать сопутствующего применения мацитентана с сильными индукторами CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Сопутствующее применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например кетоконазол) приблизительно удваивает экспозицию мацитентана. Сильными ингибиторами CYP3A4 являются многие ЛС для лечения ВИЧ-инфекции (например ритонавир). Следует избегать сопутствующего применения мацитентана с сильными ингибиторами CYP3A4. Необходимо выбрать другой метод лечения ЛАГ, если применение сильных ингибиторов CYP3A4 требуется в составе антиретровирусной терапии.

Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.

Лечение: симптоматическая терапия. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.

RxList.com

При однократном применении мацитентана в дозе 600 мг (в 60 раз выше разрешенной дозировки) у здоровых добровольцев наблюдались побочные реакции в виде головной боли, тошноты и рвоты. В случае передозировки при необходимости следует выполнить стандартные поддерживающие мероприятия. Из-за высокого связывания с белками плазмы применение диализа представляется малоэффективным.