Метформин + Росиглитазон (МНН)

Фармакодинамика

Механизм действия

В состав комбинации метформин + росиглитазон входят два гипогликемических активных компонента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов, и росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Росиглитазон. Селективный и мощный агонист PPAR-рецепторов ядра (Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma), относящийся к гипогликемическим ЛС класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Метформин. Бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.

Известны три возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, улучшение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы в кишечнике.

Фармакодинамические эффекты

Росиглитазон. Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертонии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывет гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно­сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин. Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. Это было продемонстрировано при использовании терапевтических доз метформина в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает концентрации общего Хс, Хс ЛПНП и триглицеридов.

Фармакокинетика

Всасывание

Комбинация метформин + росиглитазон. Исследование биоэквивалентности комбинации метформин + росиглитазон (500/4 мг) показало, что метформин и росиглитазон были биоэквивалентны одновременному применению в виде таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг и росиглитазона малеата по 4 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинации 500/1 мг и 500/4 мг.

Прием пищи не влияет на AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению Сmax росиглитазона до 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижению Сmax метформина до 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазонадо 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина до 3,96 ч по сравнению с 3 ч.

Росиглитазон. Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99%. Сmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе. Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение Сmax (примерно на 20–28%) и увеличение Тmax (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин. После приема внутрь Тmax метформина составляет около 2,5 ч, а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50–60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20–30% от дозы.

После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования Css в плазме достигается в пределах 24–48 ч и составляет, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Сmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого ЛС. Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC — на 25%, а Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Распределение

Росиглитазон. Vd росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы — около 99,8% не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки.

Метформин. Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Сmax в крови ниже Сmax в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний Vd варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон. Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени — изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с ЛС, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (IC₅₀ составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент CYP2C9 (IC₅₀ равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента CYP2C9. Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон. Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный Т1/2 равен примерно 3–4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% — кишечником. В неизменном виде не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный Т1/2 метаболитов — около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин. Выводится посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь кажущийся конечный Т1/2 метформина составляет примерно 6,5 ч. У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, и, следовательно, увеличивается Т1/2, в результате чего повышается концентрация метформина в плазме.

Различные группы пациентов

Пол, возраст. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола и возраста.

Нарушение функции почек. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов со средним и тяжелым нарушением функции печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) Сmax и AUC росиглитазона были в 2–3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

Применение комбинации метформин + росиглитазон противопоказано при нарушении функции печени, независимо от степени ее нарушения.

Повышенная чувствительность к метформину и/или росиглитазону; сердечная недостаточность функционального класса I–IV по NYHA; острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок); печеночная недостаточность; алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома; почечная недостаточность (при концентрации креатинина в сыворотке>135 мкмоль/л у мужчин и>110 мкмоль/л у женщин) и/или Cl креатинина <70 мл/мин; острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок); внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств; одновременное введение инсулина.

Категория действия на плод по FDA — C.

Известно, что росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в тканях плода.

Отсутствуют достаточные данные для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон у беременных женщин. Пациенткам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендовано применение инсулина. Применение комбинации метформин + росиглитазон во время беременности противопоказано.

Недостаточно данных для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникают ли компоненты комбинации метформин + росиглитазон в грудное молоко во время грудного вскармливания. Как правило, пациенткам с сахарным диабетом типа 2 рекомендовано применение инсулина во время грудного вскармливания. Применение комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания противопоказано.

Нежелательные явления (НЯ), представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

В клинических исследованиях профиль безопасности комбинации метформин + росиглитазон соответствовал профилю отдельных компонентов.

Таблица 1

Росиглитазон (данные, полученные в клинических исследованиях)

¹Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести.

²Общий Хс повышался одновременно с повышением концентрации ЛПВП и ЛПНП, соотношение Хс/ЛПВП оставалось неизменным.

³Увеличение массы тела в основном дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений.

⁴Гипогликемия в основном умеренной или слабой степени, дозозависима при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.

⁵Сердечная недостаточность/отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины. Количество наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы росиглитазона, однако частота случаев выше для его суточной дозы 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг.

Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии.

⁶Более высокая частота событий, связанных с ишемией миокарда, наблюдалась у пациентов, получавших инсулинотерапию при добавлении росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Исследовательский ретроспективный анализ 42 краткосрочных клинических исследований говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях, но не в сравнении с активными ЛС.

Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно, что не отмечено увеличение риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения — 5,5 лет), сравнивающем росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена.

В ретроспективном анализе, описанном выше, увеличение частоты серьезных нежелательных явлений, связанных с ишемией миокарда, отмечалось у пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с другими группами, которые также использовали нитраты. Малое количество пациентов, получавших терапию нитратами в этих исследованиях, затрудняло интерпретацию этого наблюдения.

В долгосрочном рандомизированном проспективном исследовании с верифицированными кардиоваскулярными исходами не было различий в отношении первичного исхода — смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине у небольшого количества пациентов, исходно получавших терапию нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

⁷Запоры обычно были легкими или умеренными.

⁸Большинство сообщений касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей.

⁹В основном дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести, чаще отмечались при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Нежелательные явления, возникающие при приеме комбинации метформин + росиглитазон, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав комбинации.

В пострегистрационный период зарегистрированы следующие нежелательные явления.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением активности печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и нарушением функции печени не установлена. Часто у пациентов с сахарным диабетом — наблюдаются нарушения со стороны печени.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко — ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органа зрения: очень редко — макулярный отек.

Метформин

Данные, полученные в клинических исследованиях и пострегистрационный период.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, снижение аппетита); в основном возникают при назначении высоких дозировок и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно; часто — металлический привкус во рту.

Со стороны метаболизма: очень редко — лактатацидоз, дефицит витамина В₁₂.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко — эритема, обнаруживалась у лиц с гиперчувствительностью, в основном легкой степени.

Отдельных исследований, касающихся взаимодействия комбинации метформин + росиглитазон, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействии отдельных действующих веществ этой комбинации.

Росиглитазон

В исследованиях in vitro было показано, что росиглитазон метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP2C8, и лишь незначительная часть метаболизируется при участии изофермента CYP2C9.

Одновременное применение росиглитазона с ингибиторами изофермента CYP2C8 (например гемфиброзил) приводило к повышению концентрации росиглитазона в плазме крови. В связи с повышением риска развития дозозависимых нежелательных реакций при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Одновременное применение росиглитазона с индуктором изофермента CYP2C8 (например рифампицин) приводило к снижению концентрации росиглитазона в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C8 необходимо провести тщательный контроль гликемии и рассмотреть возможность коррекции схемы лечения сахарного диабета.

Клинические исследования свидетельствуют о том, что росиглитазон не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9).

Росиглитазон не оказывал влияние на равновесную фармакокинетику дигоксина или варфарина и не изменял антикоагулянтную активность варфарина.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических ЛС, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Не наблюдалось также клинически значимое взаимодействие росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоящих из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с ЛС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4.

Метформин

Во время применения комбинации метформин + росиглитазон следует избегать употребления алкоголя и ЛС, содержащих этанол.

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией метформин + росиглитазон повышается риск развития лактатацидоза, обусловленный метформином.

Катионные ЛС, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции (в т.ч. циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую транспортную систему в канальцах почек. Необходимо провести тщательный контроль гликемии и при необходимости изменить схему лечения сахарного диабета при одновременном применении катионных ЛС, выводимых путем почечной канальцевой секреции.

ЛС, сочетанное применение с которыми требует особых предосторожностей. ГКС (системные и для местного применения), β₂-агонисты, диуретики могут вызывать гипергликемию. Необходим более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических ЛС, в т.ч. при отмене сопутствующих ЛС.

Ингибиторы АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических ЛС.

В настоящее время нет данных о передозировке комбинации метформин + росиглитазон. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы: передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактатацидоза) могут приводить к развитию лактатацидоза, который является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента.

Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (обладает высокой степенью связывания с белками).