Мирабегрон (МНН)

Механизм действия

Мирабегрон — селективный агонист бета₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Фармакодинамика

Уродинамика. В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

RxList.com

Уродинамика. Влияние мирабегрона на максимальную скорость потока мочи и давление детрузора при максимальной скорости оттока оценивали в исследовании уродинамики у 200 мужчин с СНМП и ИВО. Применение мирабегрона 1 раз в день в течение 12 нед не сказывалось отрицательным образом на средней скорости оттока или среднем давлении детрузора при максимальной скорости оттока в данном исследовании. Тем не менее, применение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью у пациентов с клинически значимой ИВО (см. «Меры предосторожности»).

Влияние на интервал QТ. В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияние на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг 1 раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг 1 раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n=164 здоровых добровольцев — мужчин и n=153 здоровых добровольцев — женщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 мс.

RxList.com

Электрофизиология сердца. Влияние многократных доз мирабегрона 50, 100 и 200 мг при приеме 1 раз в день на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) параллельном перекрестном исследовании, участники которого (352 здоровых испытуемых) были поделены случайным образом на 4 группы. В исследовании было показано, что верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей разницы с плацебо по величине QTcI (интервал QTc, скорректированный в соответствии с методом индивидуальной коррекции) составляла менее 10 мс. В группе, получавшей мирабегрон в дозе 50 мг (максимальная одобренная доза), через 4–5 ч после приема мирабегрона среднее отличие величины интервала QTcI от плацебо было 3,7 мс (верхняя граница 95% ДИ 5,1 мс).

В группе, получавшей мирабегрон в дозах 100 и 200 мг (дозы бóльшие, чем максимальная одобренная доза и приводящие в результате к существенно более высоким уровням в крови, чем ожидаемый максимальный уровень при дозе 50 мг), через 4–5 ч после приема мирабегрона средние отличия интервала QTcI от плацебо были 6,1 мс (верхняя граница 95% ДИ 7,6 мс) и 8,1 мс (верхняя граница 95% ДИ 9,8 мс) соответственно. При дозе мирабегрона 200 мг у женщин среднее значение разницы составляло 10,4 мс (верхняя граница 95% ДИ 13,4 мс).

В этом исследовании QT мирабегрон увеличивал ЧСС, в соответствии с данными ЭКГ, в зависимости от дозы. Максимальное увеличение ЧСС по отношению к исходным показателям для групп, получавших 50, 100 и 200 мг мирабегрона в сравнении с плацебо были 6,7; 11 и 17 уд./мин соответственно. В исследованиях клинической эффективности и безопасности изменение средней частоты пульса от исходного для мирабегрона (50 мг) было приблизительно 1 уд./мин. В этом исследовании QT мирабегрон также приводил к повышению АД в зависимости от дозы (см. Влияние на АД).

Влияние на частоту пульса и величину АД у пациентов с ГМП

В ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3 у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона 1 раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд./мин) и сАД/дАД (примерно на 1 мм рт. ст. или менее). Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены мирабегрона.

RxList.com

Влияние на АД. В исследовании у 352 здоровых людей при оценке влияния на интервал QTc многократных ежедневных доз мирабегрона 50, 100 и 200 мг в течение 10 дней, среднее максимальное увеличение сАД/дАД в положении лежа на спине при максимальной рекомендуемой дозе 50 мг было приблизительно на 4/1,6 мм рт.ст. больше, чем в группе плацебо. В среднем 24-часовое увеличение сАД по сравнению с плацебо составляло 3; 5,5 и 9,7 мм рт. ст. при дозах мирабегрона 50, 100 и 200 мг соответственно. Увеличение дАД также было дозозависимым, но было меньше, чем повышение сАД.

В другом исследовании у 96 здоровых людей при оценке влияния возраста на фармакокинетику мирабегрона при многократном ежедневном приеме в дозах 50, 100, 200 и 300 мг в течение 10 дней, сАД также увеличивалось в зависимости от дозы. Среднее максимальное увеличение сАД составило примерно 2,5; 4,5; 5,5 и 6,5 мм рт.ст. при экспозиции мирабегрона, ассоциированной с дозами 50, 100, 200 и 300 мг соответственно.

В трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности (исследования 1, 2 и 3) у пациентов с ГМП, получавших мирабегрон в дозах 25, 50 или 100 мг 1 раз в день, среднее увеличение сАД/дАД по сравнению с плацебо составляло приблизительно 0,5–1 мм рт. ст. Утреннее сАД было увеличено, по крайней мере, на 15 мм рт. ст. от базового в 5,3; 5,1 и 6,7% случаев при приеме плацебо или мирабегрона в дозе 25 и 50 мг соответственно. Утреннее дАД было увеличено, по крайней мере на 10 мм рт. ст., в 4,6; 4,1 и 6,6% случаев при приеме плацебо или мирабегрона в дозе 25 и 50 мг соответственно. Увеличение как сАД, так и дАД было обратимым и после прекращения лечения величины АД возвращались к исходным значениям.

Влияние на ВГД.Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышение ВГД. В исследовании фазы 1 (n=310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56-й день.

RxList.com

Влияние на ВГД.Мирабегрон в дозе 100 мг, принимаемый 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, не увеличивал ВГД спустя 56 дней после начала приема. В исследовании фазы 1 по оценке влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману у 310 здоровых людей мирабегрон в дозе 100 мг был сопоставим с плацебо в первичной конечной точке по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56-й день. Верхняя граница двухстороннего доверительного 95% интервала различалась при лечении мирабегроном и плацебо на 0,3 мм рт. ст.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает C_mах в плазме крови в промежуток времени между 3 и 4 часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29 до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение С_mах и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Css достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема мирабегрона.

RxList.com

Всасывание.После перорального приема мирабегрона здоровыми добровольцами мирабегрон абсорбировался и C_mах достигалась примерно в течение 3,5 ч. Абсолютная биодоступность возрастала с 29% при дозе 25 мг до 35% при дозе 50 мг. Значения С_mах и AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Это соотношение более очевидно при дозах выше 50 мг. В общей популяции при 2-кратном увеличении дозы мирабегрона от 50 до 100 мг значения C_mах и AUC_tau увеличивались у мужчин и женщин примерно в 2,9 и 2,6 раза соответственно, в то время как 4-кратное увеличение дозы мирабегрона от 50 до 200 мг приводило к увеличению C_mах и AUC_tau примерно в 8,4 и 6,5 раз. Css достигалась в течение 7 дней при приеме мирабегрона однократно в сутки. При ежедневном применении плазменная экспозиция мирабегрона в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышала таковую после приема однократной дозы.

Влияние приема пищи на всасывание. В ходе исследований фазы 3 продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.

RxList.com

Влияние приема пищи. При совместном применении таблеток 50 мг с пищей с высоким содержанием жира С_mах и AUC мирабегрона снижались на 45 и 17% соответственно. Пища с низким содержанием жира уменьшает С_mах и AUC мирабегрона на 75 и 51% соответственно. В фазе 3 исследований мирабегрон применяли независимо от содержания пищевых продуктов и их потребления (т.е. с/без приема пищи), была продемонстрирована безопасность и эффективность в обоих случаях. Таким образом, мирабегрон можно принимать в рекомендуемой дозе вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Vss составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками плазмы крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

RxList.com

Распределение. Мирабегрон экстенсивно распределяется в организме. После в/в введения Vss составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками плазмы крови и обладает умеренной аффинностью к альбумину и альфа₁-кислому гликопротеину. Мирабегрон определяется в эритроцитах. Как показали исследования in vitro, концентрация ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах была в 2 раза выше, чем в плазме.

Метаболизм. Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения ¹⁴С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16 и 11% от общей концентрации мирабегрона. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

RxList.com

Несмотря на то что данные исследований in vitro предполагают участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика. У здоровых добровольцев, которые генотипически являются медленными метаболизаторами по CYP2D6, значения С_mах и AUC_tau были примерно на 16 и 17% выше, чем у быстрых метаболизаторов по CYP2D6 соответственно. In vitro и ex vivo исследования показали участие бутирилхолинэстеразы, УДФ-ГТ и, возможно, алкогольдегидрогеназы в метаболизме мирабегрона, в дополнение к CYP3A4 и CYP2D6.

Выведение. Общий клиренс мирабегрона из плазмы — примерно 57 л/ч. Конечный T1/2 — примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6% после приема мирабегрона в суточной дозе 25 мг до 12,2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг ¹⁴С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% — в фекалиях. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Бóльшая часть меченого изотопом препарата в фекалиях была представлена неизмененным мирабегроном.

RxList.com

Выведение. Общий клиренс мирабегрона из плазмы при в/в введении — примерно 57 л/ч. Конечный T1/2 — примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Почечная элиминация мирабегрона осуществляется преимущественно путем активной канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. Элиминация с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6% после приема ежедневной дозы 25 мг до 12,2% после приема ежедневной дозы 100 мг. После применения 160 мг ¹⁴С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиоактивности обнаруживалось в моче и 34% — в фекалиях. Примерно 25% неизмененного мирабегрона было обнаружено в моче и 0% — в фекалиях.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения С_mах и AUC для мирабегрона были сходными у пожилых (≥65 лет) и более молодых добровольцев (18–45 лет).

RxList.com

Детский возраст. Фармакокинетика мирабегрона у детей не оценивалась.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

RxList.com

Пол. С_mах и AUC мирабегрона были примерно на 40 и 50% выше у женщин по сравнению с мужчинами. С учетом поправки на различие в массе тела, системное воздействие мирабегрона было на 20–30% выше у женщин, чем у мужчин.

Раса. Коррекция дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику мирабегрона.

RxList.com

Раса. Фармакокинетические параметры мирабегрона были сопоставимы у европеоидов и афроамериканцев. Перекрестные сравнительные исследования показывают, что экспозиция у японцев выше, чем в у североамериканцев. Однако когда С_mах и AUC были нормализованы относительно дозы и массы тела, разница оказалась меньше.

Почечная недостаточность. У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60–89 мл/мин/1,73 м²) средние значения С_mах и AUC после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31% соответственно. У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) средние значения С_mах и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66% соответственно. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) средние значения С_mах и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118% соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Печеночная недостаточность. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения С_mах и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19% соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения С_mах и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

RxList.com

Печеночная недостаточность. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения С_mах и AUC у добровольцев с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев с нормальной функцией печени на 9 и 19% соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения С_mах и AUC у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев с нормальной функцией печени на 175 и 65% соответственно. Исследований мирабегрона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводили.

Гиперчувствительность; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В но классификации Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

Беременность. Имеются ограниченные данные по применению мирабегрона во время беременности. Результаты исследований репродуктивной токсичности на животных не указывают на прямое или косвенное отрицательное воздействие мирабегрона. Для предотвращения возможного негативного влияния на плод следует избегать применения мирабегрона у беременных женщин и у женщин, находящихся в детородном возрасте и не использующих средства контрацепции.

Период лактации. У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания мирабегрона в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность. В исследованиях на животных влияние мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения мирабегрона у беременных женщин не проведены. Применение мирабегрона при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли мирабегрон в молоко женщин. Мирабегрон обнаружен в молоке лактирующих крыс в концентрациях, в 2 раза превышающих плазменные в организме самок. Мирабегрон был обнаружен в легких, печени и почках вскармливаемых молоком детенышей. Исследования по оценке влияния мирабегрона на продукцию молока у человека, его присутствие в грудном молоке или его воздействие на находящегося на грудном вскармливании ребенка не проведены. Поскольку мирабегрон, по прогнозам, может выделяться с грудным молоком и из-за потенциальной возможности тяжелых побочных реакций у младенцев, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от мирабегрона, принимая во внимание значение ЛС для матери.

Мирабегрон не следует применять в период кормления грудью, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Влияние на фертильность. Исследования фертильности у крыс показали, что мирабегрон не оказывает влияние на фертильность самок или самцов в нелетальных дозах до 100 мг/кг/сут. Системная экспозиция (AUC) при дозе 100 мг/кг у самок крыс, по оценкам, соответствует экспозиции при дозах, соответствующих 22 МРДЧ у женщин и 93 МРДЧ у мужчин.

Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы 3 у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота тахикардии достигала 1,2%. У 0,1% пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9%. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг. Серьезные нежелательные реакции включали в себя мерцание предсердий (0,2%).

В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля — м-холиноблокатор) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.

Далее представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≤1/10); часто (≤1/100–<1/10); нечасто (≤1/1000–<1/100); редко (≤1/10000–<1/1000); очень редко (≤1/10000). В рамках каждой группы реакции перечислены но мере снижения степени серьезности.

Инфекции и инвазии: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — вагинальная инфекция, цистит.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — отек век.

Нарушения со стороны ССС: часто — тахикардия; нечасто — учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны ЖКТ: нечасто — диспепсия, гастрит; редко — отек губ.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко — лейкоцистокластический васкулит, пурпура.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — воспаление суставов.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — вульвовагинальный зуд.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях: нечасто — повышение АД, повышение активности ГГТ, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ.

RxList.com

Клинические испытания

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота встречаемости побочных эффектов в клинических испытаниях ЛС не может быть непосредственно сравнена с количественной оценкой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

В 3 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по оценке безопасности и эффективности мирабегрона у пациентов с ГМП (исследования 1, 2 и 3) безопасность мирабегрона была оценена у 2736 пациентов. Исследование 1 включало также активный контроль. В комбинированных исследованиях 1, 2 и 3 432 пациента получали 1 раз в день 25 мг мирабегрона, 1375 пациентов — 50 мг, а 929 пациентов — 100 мг. В этих исследованиях большинство пациентов были представителями европеоидной расы (94%), женского пола (72%), со средним возрастом 59 лет (диапазон от 18 до 95 лет).

Оценка безопасности мирабегрона проводилась также в рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированной дозой и активным контролем у 1632 больных с ГМП, получавших мирабегрон 1 раз в день в дозе 50 мг (n=812) или 100 мг (n=820) в течение 1 года (исследование 4). Из этих пациентов 731 получали мирабегрон в предыдущем 12-недельном исследовании. В исследовании 4 1385 пациентов получали мирабегрон непрерывно в течение не менее 6 мес, 1311 пациентов — по крайней мере 9 мес и 564 пациента — по крайней мере 1 год.

Наиболее частыми побочными эффектами (0,2%), ведущими к прекращению приема мирабегрона, в исследованиях 1, 2 и 3 при дозе 25 или 50 мг были тошнота, головная боль, артериальная гипертензия, диарея, запор, головокружение и тахикардия.

Фибрилляция предсердий (0,2%) и рак предстательной железы (0,1%) были зарегистрированы как серьезные побочные эффекты более чем у 1 пациента и с частотой, превышающей плацебо.

Далее приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы в исследованиях 1, 2 и 3 и отмеченные более чем у 1% пациентов, получавших мирабегрон в дозах 25 мг (n=432) или 50 мг (n=1375) 1 раз в день в период до 12 нед и с частотой, превышающей плацебо (n=1380). Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями (более 2% пациентов, принимавших мирабегрон, и превышающих плацебо) были артериальная гипертензия, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей и головная боль.

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта (в процентах) при дозе мирабегрона 25/50 мг, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Артериальная гипертензия (включая повышение АД выше нормы и увеличение уровня АД по сравнению с исходным, отмечающееся преимущественно у пациентов с артериальной гипертензией) — 11,3/7,5% (7,6%); назофарингит — 3,5/3,9% (2,5%); инфекции мочевыводящих путей — 4,2/2,9% (1,8%); головная боль — 2,1/3,2% (3%); запор — 1,6/1,6% (1,4%); инфекции верхних дыхательных путей — 2,1/1,5% (1,7%); артралгия — 1,6/1,3% (1,1%); диарея — 1,2/1,5% (1,3%); тахикардия — 1,6/1,2% (0,6%); боль в животе — 1,4/0,6% (0,7%); усталость — 1,4/1,2% (1%).

Другие побочные реакции, отмеченные менее чем у 1% пациентов, получавших мирабегрон в исследованиях 1, 2 или 3, включают:

Со стороны ССС: учащенное сердцебиение, повышение АД.

Со стороны органа зрения: глаукома.

Со стороны органов ЖКТ: диспепсия, гастрит, вздутие живота.

Инфекции и инвазии: синусит, ринит.

Лабораторные показатели: повышение активности ГГТ, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЛДГ.

Со стороны мочеполовой системы: нефролитиаз, боль в мочевом пузыре.

Со стороны репродуктивной системы:вульвовагинальный зуд, вагинальная инфекция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, лейкоцитокластический васкулит, сыпь, зуд, пурпура, отек губ.

Дальше приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы в исследовании 4 и отмечены более чем у 2% пациентов, получавших мирабегрон в дозе 50 мг (n=812) 1 раз в день в период до 52 нед в сравнении с активным контролем (n=812). Наиболее частыми побочными эффектами (больше 3%) были артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, головная боль, назофарингит.

Рядом с названием данного неблагоприятного эффекта указана частота его встречаемости (в процентах), в скобках — частота эффекта в группе с активным контролем.

Артериальная гипертензия — 9,2% (9,6%); инфекции мочевыводящих путей — 5,9% (6,4%); головная боль — 4,1% (2,5%); назофарингит — 3,9% (3,1%); боль в спине — 2,8% (1,6%); запор — 2,8% (2,7%); сухость во рту — 2,8% (8,6%); головокружение — 2,7% (2,6%); синусит — 2,7% (1,5%); грипп — 2,6% (3,4%); артралгия — 2,1% (2%); цистит — 2,1% (2,3%).

В исследовании 4 у пациентов, получавших 50 мг мирабегрона 1 раз в день, неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения и были отмечены более чем у 2 больных, с большей частотой, чем в группе активного контроля, включали следующие: запор (0,9%), головная боль (0,6%), головокружение (0,5%), артериальная гипертензия (0,5%), сухость глаз (0,4%), тошнота (0,4%), нечеткость зрения (0,4%), инфекции мочевыводящих путей (0,4%). Серьезные неблагоприятные реакции, зафиксированные по крайней мере у 2 больных и превышающие наблюдавшиеся в группе активного контроля, включали инсульт (0,4%) и остеоартрит (0,2%). Повышение уровня АЛТ/АСТ более чем в 10 раз по отношению к базовому наблюдалось у 2-х больных (0,3%), принимающих мирабегрон в дозе 50 мг, и эти маркеры впоследствии возвращались к исходным значениям, несмотря на то что оба больных продолжали принимать мирабегрон.

В исследовании 4 сообщалось о таком серьезном побочном эффекте как новообразование в 0,1%; 1,3% и 0,5% случаев у пациентов, получавших мирабегрон в дозе 50 мг, 100 мг и активный контроль 1 раз в день соответственно. Опухоли, о возникновении которых сообщалось у 2-х пациентов, принимавших мирабегрон в дозе 100 мг, включали рак молочной железы, злокачественное новообразование легких и рак предстательной железы.

В отдельном клиническом исследовании в Японии был зарегистрирован единичный случай синдрома Стивенса-Джонсона с увеличением сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина у пациента, принимавшего мирабегрон в дозе 100 мг, а также травяной препарат Kyufu Gold.

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения являются спонтанными, частота этих реакций и причинно-следственная связь с приемом мирабегрона не может быть достоверно определена.

Следующие эффекты были зарегистрированы при приеме мирабегрона в мировой постмаркетинговой практике:

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек (лица, губ, языка и гортани) с или без респираторных симптомов (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи (см. «Меры предосторожности»).

Данные исследований in vitro

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт ЛС, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

RxList.com

Исследования in vitro

Влияние других ЛC на мирабегрон. Мирабегрон транспортируется и метаболизируется несколькими путями. Мирабегрон является субстратом CYP3A4, CYP2D6, бутирилхолинэстеразы, УДФ-ГТ, Р-гликопротеина и переносчиков органических катионов (organic cation transporters, ОСТ) OCT1, OCT2 и OСТ3. Гипогликемические ЛС, производные сульфонилмочевины, такие как глибенкламид (субстрат CYP3A4), гликлазид (субстрат CYP2C9 и CYP3A4) и толбутамид (субстрат CYP2C9) не влияют на метаболизм мирабегрона in vitro.

Влияние мирабегрона на другие ЛC. Исследования мирабегрона c использованием микросом печени человека и рекомбинантных изоферментов CYP человека показали, что мирабегрон — умеренный дозозависимый ингибитор CYP2D6 и слабый ингибитор CYP3A. Маловероятно, что мирабегрон подавляет метаболизм совместно применяемых ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, т.к. мирабегрон не ингибирует активность этих изоферментов в клинически значимых концентрациях. Мирабегрон не индуцирует CYP1A2 или CYP3A, ингибирует Р-гликопротеин-опосредованный транспорт ЛС в высоких концентрациях. Прогнозируется, что мирабегрон не вызывает клинически значимое ингибирование ОСТ-опосредованного транспорта ЛС. Не влияет на метаболизм глибенкламида или толбутамида.

Данные исследований in vivo

Полиморфизм изофермента CYP2D6. Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.

Межлекарственные взаимодействия. Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением. В исследовании взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением в дозе 160 мг. Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и ЛС, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидается, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Влияние на ингибиторы ферментов. Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-гликопротеина кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекция дозы мирабегрона не требуется при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A или P-гликопротеина. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

RxList.com

В исследованиях было показано, что кетоконазол — сильный ингибитор CYP3A4 — увеличивал системное воздействие мирабегрона: Cmax мирабегрона повышалась на 45% и AUC — на 80% после многократного применения кетоконазола в дозе 400 мг в течение 9 дней перед применением разовой дозы мирабегрона 100 мг у 23 здоровых испытуемых мужского и женского пола.

Влияние на индукторы ферментов. Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-гликопротеин, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировка дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-гликопротеина.

Влияние мирабегрона на ЛС, метаболизируемые изоферментом CYP2D6. У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению С_mах на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению С_mах на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с ЛС, обладающими узким терапевтическим индексом, и ЛС, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например тиоридазин), ЛС для лечения аритмии класса 1С (например флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном применении с ЛС, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

RxList.com

Поскольку мирабегрон — умеренный ингибитор изофермента CYP2D6, системная экспозиция ЛС, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, например метопролол и дезипрамин, увеличивается при сочетанном применении с мирабегроном. Мирабегрон увеличивал С_mах метопролола на 90% и AUC на 229% в исследовании у 12здоровых добровольцев после ежедневного применения мирабегронав виде таблеток немедленного высвобождения в дозе 160 мг в течение 5 дней и приеме однократной дозы 100 мг метопролола до и сочетанно с мирабегроном. Мирабегрон увеличивал С_mах дезипрамина на 79% и AUC на 241% в исследовании у 28 здоровых добровольцев мужского и женского полапосле ежедневного применения мирабегронав дозе 100 мг в течение 18 дней и приеме однократной дозы 50 мгдезипрамина до и сочетанно с мирабегроном. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении мирабегрона с субстратами CYP2D6, такими как метопролол и дезипрамин, и особенно с узким терапевтическим индексом, такими как тиоридазин, флекаинид и пропафенон. Необходим мониторинг и может потребоваться коррекция дозы при совместном приеме мирабегрона с субстратами CYP2D6 (см. «Меры предосторожности»).

Влияние мирабегрона на ЛС, транспортируемые белком-переносчиком (P-гликопротеин). Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-гликопротеина. Мирабегрон способствовал увеличению С_mах и AUC на 29 и 27% соответственно при применении с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит применению в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-гликопротеина мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с ЛС, транспортируемыми белками P-гликопротеина, например, дабигатраном.

RxList.com

Дигоксин. При совместном применении мирабегрон увеличивал С_mах дигоксина с 1,01 до 1,3 нг/мл(29%) и AUC с 16,7 до 19,3 нг·ч/мл (27%). Поэтому для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин необходимо применять в наименьшей дозе. Необходим мониторинг концентрации дигоксина в сыворотке и титрование дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта.

Другие формы взаимодействия. Клинически значимое взаимодействие при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, выявлено не было. Корректировка дозы не требуется. Усиление влияния мирабегрона при совместном применении с другими ЛС выражается в увеличении частоты пульса.

RxList.com

Несмотря на то, что при применении мирабегрона с солифенацином или тамсулозином корректировка дозы не требуется ввиду отсутствия фармакокинетического взаимодействия, следует с осторожностью применять мирабегрон у пациентов, принимающих ЛС для лечения ГМП и у пациентов с клинически значимой ИВО из-за риска задержки мочи (см. «Меры предосторожности»).

Варфарин. При приеме однократной дозы варфарина 25 мг после многократного приема мирабегрона в дозе 100 мг С_mах S- и R-варфарина увеличивались примерно на 4%, AUC — примерно на 9%.

После однократного приема варфарина в дозе 25 мг мирабегрон не оказывал влияние на МНО и ПВ. Однако эффект мирабегрона на МНО и ПВ при приеме многократных доз варфарина полностью не исследован. Рекомендуется мониторинг.

Симптомы. При однократном применении мирабегрона у здоровых добровольцев использовали дозы до 400 мг. При использовании такого уровня доз были зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд./мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении мирабегрона в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение сАД.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, АД и ЭКГ.