Мометазон + Формотерол (МНН)

Механизм действия

Мометазона фуроат. Мометазона фуроат — ГКС, обладающий местным противовоспалительным действием. Противовоспалительный эффект ГКС реализуется через рецепторы ГКС (ГКР). После присоединения ГКС гетерокомплекс ГКР диссоциирует, и активированная лигандом часть переходит из цитоплазмы в ядро, где усиливает экспрессию противовоспалительных генов, присоединяясь к специальным участкам ДНК, т.н. «элементам ответа на ГКС». В то же время считается, что основным путем реализации противовоспалительной активности является подавление транскрипции генов. В этом случае активированный ГКР взаимодействует с факторами транскрипции аполипопротеином 1 (АП1) или ядерным фактором каппа В (ЯФ-κВ) для уменьшения экспрессии генов. Помимо этого ГКС усиливают экспрессию гена, ответственного за синтез ингибитора ЯФ-κВ.

Формотерола фумарат. Формотерол является сильным селективным бета₂-адреномиметиком. В среднем бронходилатирующий эффект у пациентов с обратимой бронхообструкцией длится 12 ч. Формотерол ингибирует высвобождение гистамина и ЛТ в ткани легкого. В доклинических исследованиях были показаны некоторые противовоспалительные свойства, такие как ингибирование развития отека и накопления клеток воспаления.

Фармакодинамика

Мометазона фуроат. Мометазона фуроат с высокой аффинностью связывается с ГКР, что приводит к выраженному ингибированию клеток и снижению синтеза и высвобождения воспалительных медиаторов и цитокинов.

Мометазона фуроат в значительной степени ингибирует высвобождение ЛТ из лейкоцитов. В культуре клеток мометазона фуроат выраженно ингибирует синтез и высвобождение ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНОα и является мощным ингибитором продукции Th2-цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5 в человеческих CD4+ Т-клетках. В смеси лейкоцитов пациентов с атопией мометазона фуроат ингибировал продукцию ЛТ с большей активностью, чем беклометазона дипропионат.

При исследовании на доклинических моделях мометазона фуроат уменьшал накопление клеток воспаления (в т.ч. эозинофилов), внедрялся в стенки верхних и нижних дыхательных путей, а также улучшал функцию легких после провокационного теста. Мометазона фуроат снижал количество лимфоцитов и концентрацию матричной РНК цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5.

Формотерола фумарат. Исследования in vitro на трахее морской свинки продемонстрировали, что формотерола фумарат в виде рацемической смеси или отдельно в виде (R,R)- или (S,S)-энантиомеров представляет собой высокоселективный бета₂-адреномиметик. Активность (S,S)-энантиомера от 800 до 1000 раз меньше, чем у (R,R)-энантиомера. (S,S)-энантиомер не препятствует воздействию (R,R)-энантиомера на гладкие мышцы трахеи. Таким образом, было показано отсутствие фармакологического обоснования для предпочтительного применения одного из энантиомеров вместо рацемической смеси.

Фармакокинетика

В перекрестном исследовании с однократным применением препарата не было получено никаких сведений, подтверждающих наличие фармакокинетических взаимодействий между мометазона фуроатом и формотеролом, входящими в состав комбинации мометазон + формотерол.

Всасывание и биодоступность

Мометазона фуроат. После ингаляции одной или нескольких доз ЛС (от 200 до 800 мкг) мометазона фуроат быстро всасывается, постепенно переходя в фазу пролонгированного всасывания. Среднее значение Тmax составляет от 0,5 до 4 ч. Мометазона фуроат быстро выводится из плазмы, средняя скорость около 12,5 мл/мин/кг независимо от дозы. Эффективный T1/2 составляет 25 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 14% у здоровых добровольцев и от 5 до 7% у пациентов с бронхиальной астмой.

Формотерола фумарат. После приема препарата формотерол быстро всасывается, среднее значение составляет от 0,17 до 1,97 ч. В диапазоне доз от 10 до 40 мкг экспозиция прямо пропорциональна дозе. Среднее значение T1/2 в плазме составляет 9,1 ч.

Распределение

Мометазона фуроат. После в/в болюсного введения Vss составляет 152 л. Исследования in vitro показали высокое связывание мометазона с белками (от 98 до 99%) в диапазоне концентраций от 5 до 500 нг/мл.

Формотерола фумарат. Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61–64%, связывание с альбумином сыворотки — 34%.

Метаболизм

Мометазона фуроат. Основных метаболитов мометазона фуроата не выявлено. Часть мометазона фуроата, проглоченная во время ингаляции, всасывается в ЖКТ и подвергается метаболизму с образованием большого количества метаболитов. В микросомах гепатоцитов мометазона фуроат метаболизируегся с образованием большого количества метаболитов, в т.ч. 6-бета-гидроксимометазона фуроата, который образуется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450.

Формотерола фумарат. Формотерола фумарат в основном метаболизируется за счет глюкуронизации. Другим путем является О-деметилирование с последующей глюкуронизацией. Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию с сульфатами и деформилирование с последующей конъюгацией с сульфатами. Многие изоферменты катализируют глюкуронизацию (UGT1A1, 1А3, 1A6, 1A7, 1A8, 1А9, 1A10, 2В7 и 2В15) и О-деметилирование (CYP2D6, CYP2С19, CYP2С9 и CYP2А6) формотерола, что позволяет предположить низкую вероятность лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием специфических ферментов. В терапевтических концентрациях формотерола фумарат не влияет на изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Мометазона фуроат. Меченый мометазона фуроат, введенный ингаляционно, в основном выводится кишечником (74%) и в меньшей степени — почками (8%).

Формотерола фумарат. После перорального приема 80 мкг меченого формотерола фумарата было установлено, что в течение 104 ч от 59 до 62% препарата выводится почками, от 32 до 34% — кишечником. После ингаляционного введения комбинации мометазон + формотерол почечный клиренс формотерола составил 217 мл/мин. После однократной ингаляции от 10 до 40 мкг формотерола в составе комбинации мометазон + формотерол почками выводится примерно от 6,2 до 6,8% формотерола в неизмененном виде.

RxList.com

Особые группы пациентов

Печеночная/почечная недостаточность. Нет каких-либо данных относительно особенностей использования комбинации мометазон + формотерол у больных с печеночной или почечной недостаточностью.

В исследовании по оценке применения однократно ингалируемой дозы 400 мкг мометазона фуроата в виде сухого порошка с помощью ингалятора испытуемым с легкой (n=4), умеренной (n=4) и тяжелой (n=4) печеночной недостаточностью только у 1 или 2 человек в каждой группе определялись Cmax мометазона фуроата в плазме (в пределах от 50–105 пкг/мл). Наблюдаемые Cmax в плазме, по всей видимости, увеличивались в соответствии с тяжестью печеночной недостаточности; однако число образцов с детектируемыми уровнями было мало.

Пол и раса. Конкретные исследования с целью изучения влияния пола и расы на фармакокинетику комбинации мометазон + формотерол отсутствуют.

Гериатрия. Специальные исследования по оценке фармакокинетики комбинации мометазон + формотерол у пожилых людей не проводились.

Гиперчувствительность к мометазона фуроату, формотерола фумарату; детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность при применении у детей младше 12 лет не установлена).

Должным образом контролируемых исследований применения комбинации мометазон + формотерол у беременных женщин не проводили. Доклинические исследования мометазона выявили его токсичность в отношении репродуктивной системы, аналогичную таковой для всей группы ГКС, однако потенциальный риск для людей неизвестен.

Комбинацию мометазон + формотерол не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери значительно превосходит потенциальный риск для плода.

Все новорожденные, чьи матери принимали ГКС во время беременности, должны быть тщательно обследованы на наличие дисфункции надпочечников.

Формотерол как бета₂-адреномиметик обладает токолитическим эффектом (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки) и может подавлять родовую деятельность.

Должным образом контролируемых исследований применения комбинации мометазон + формотерол у кормящих матерей не проводили. Установлено, что формотерол выделяется с молоком у крыс; ГКС выделяются с молоком у человека. Решение об отмене или продолжении лечения должно приниматься индивидуально с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и применения комбинации мометазон + формотерол для матери.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Роды и родоразрешение. Адекватных и строго контролируемых исследований у женщин по изучению влияния комбинации мометазон + формотерол на роды и родоразрешение не проведено. Поскольку бета-агонисты потенциально могут препятствовать сокращениям матки, комбинацию мометазон + формотерол следует использовать во время родов только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск.

Комбинация мометазон + формотерол. Неизвестно, экскретируется ли комбинация мометазон + формотерол в грудное молоко. Поскольку многие ЛС экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации кормящими женщинами. Поскольку нет данных хорошо контролируемых клинических исследований применения комбинации мометазон + формотерол у кормящих матерей, основываясь на данных для отдельных компонентов комбинации, следует прекратить грудное вскармливание или применение комбинации мометазон + формотерол, принимая во внимание важность ЛС для матери.

Мометазона фуроат. Неизвестно, экскретируется ли мометазона фуроат в материнское молоко. Однако другие ГКС экскретируются в грудное молоко у человека.

Формотерола фумарат. В исследованиях репродукции у крыс было показано, что формотерол экскретируется в молоко. Неизвестно, экскретируется ли формотерол в молоко у человека.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время проведения клинических исследований применения комбинации мометазон + формотерол у пациентов с бронхиальной астмой, приведены в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидоз ротовой полости; нечасто — фарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности со следующими проявлениями: редко — бронхоспазм, атопический дерматит; нечасто — крапивница.

Нарушения психики: нечасто — бессонница; редко — нервозность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — поражения хрусталика*; редко — повышение ВГД.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; нечасто — боли в ротоглотке, раздражение глотки.

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, сухость во рту.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные: редко — удлинение интервала QT.

*Определяли как изменение ≥1 балла по системе классификации помутнения хрусталика, версия III (LOCS III). Ни одного случая развития задней субкапсулярной катаракты зарегистрировано не было.

Дополнительные побочные эффекты

Тревожность, возбуждение, миалгия, экзантема, искажение вкусовых ощущений, периферические отеки, парадоксальный бронхоспазм, диспепсия, повышение массы тела; системные побочные эффекты: угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), задержка роста у детей и подростков, деминерализация костей, стероидный диабет.

Данные пострегистрационного периода применения

Во время пострегистрационного применения комбинации мометазон + формотерол или ингаляционных препаратов, содержащих мометазона фуроат или формотерола фумарат, наблюдались следующие побочные эффекты: гипокалиемия, гипергликемия, стенокардия, сердечные аритмии (например фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия), реакции гиперчувствительности (сыпь, ангионевротический отек или анафилактические реакции), ухудшение симптомов бронхиальной астмы (чихание, одышка, свистящие хрипы, бронхоспазм).

RxList.com

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях, и прогноз возникновения побочных эффектов в клинической практике невозможен.

Опыт клинических исследований

Данные по безопасности, представленные ниже, основаны на результатах трех рандомизированых клинических испытаний с участием 1913 пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше, в т.ч. 679 пациентов, применявших комбинацию мометазон + формотерол в течение от 12 до 26 нед, и 271 пациента, применявшего комбинацию в течение 1 года.

Безопасность комбинации мометазон + формотерол была оценена в двух плацебо и актив-контролируемых клинических испытаниях (n=781 и n=728 соответственно) и в длительном 52-недельном испытании (n=404). В клинических испытаниях, длившихся от 12 до 26 нед, возраст участников был от 12 до 84 лет, 41% составляли мужчины и 59% — женщины, 73% — представители европеоидной расы, 27% — неевропеоидной. Пациенты получали дважды в день по две ингаляции комбинации мометазон + формотерол (100/5 мкг или 200/5 мкг), мометазона фуроата (100 или 200 мкг), формотерола (5 мкг) или плацебо.

В длительном 52-недельном актив-контролируемом испытании безопасности возраст участников был от 12 до 75 лет, 37% — мужчины и 63% — женщины, 47% — представители европеоидной расы, 53% — неевропеоидной. Участники получали дважды в день по две ингаляции комбинации мометазон + формотерол 100 мкг/5 мкг или 200 мкг/5 мкг или препарат сравнения.

Частота возникших в результате лечения побочных реакций, связанных с применением комбинации мометазон + формотерол и представленных ниже, основывается на объединенных данных 2 клинических испытаний длительностью от 12 до 26 нед у пациентов 12 лет и старше, получавших дважды в день по две ингаляции комбинации мометазон + формотерол 100/5 мкг (n=424) или 200/5 мкг (n=255), мометазона фуроата 100 мкг (n=192) или 200 мкг (n=240), формотерола 5 мкг (n=202) или плацебо (n=196).

Представлены связанные с лечением комбинацией мометазон + формотерол побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥3% и более часто, чем в группе плацебо. Указана также продолжительность применения комбинации.

Рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов, у которых на фоне применения комбинации мометазон + формотерол в дозе 100/5 мкг или 200/5 мкг был зафиксирован данный эффект; в скобках — частота эффекта в процентах; через точку с запятой — аналогичные данные в группе пациентов, получавших ингаляции мометазона фуроата (100 или 200 мкг); далее — данные в группе пациентов, получавших ингаляции формотерола (5 мкг); а также данные в группе пациентов, получавших плацебо.

Назофарингит: 20 (4,7) и 12 (4,7); 15 (7,8) и 13 (5,4); 13 (6,4); 7 (3,6).

Синусит: 14 (3,3) и 5 (2); 6 (3,1) и 4 (1,7); 7 (3,5); 2 (1).

Головная боль: 19 (4,5) и 5 (2); 10 (5,2) и 8 (3,3); 6 (3); 7 (3,6).

Средняя продолжительность экспозиции (дни): 116 и 81; 165 и 79; 131; 138.

В клинических испытаниях частота развития кандидоза полости рта составила 0,7% у пациентов при использовани комбинации мометазон + формотерол 100/5 мкг, 0,8% — при дозе 200/5 мкг и 0,5% в группе плацебо.

Опыт длительного клинического испытания

В длительном испытании безопасности пациенты 12 лет и старше в течение 52 нед получали лечение комбинацией мометазон + формотерол в дозе 100 мкг/5 мкг (n=141), в дозе 200 мкг/5 мкг (n=30) или препаратом сравнения (n=133), при этом результаты в целом были аналогичны тем, которые отмечались в контролируемых испытаниях продолжительностью от 12 до 26 нед. Не было зафиксировано связанных с астмой смертельных случаев. С более высокой частотой в длительном испытании наблюдалась дисфония — 7/141 (5%) пациента, получавшего комбинацию мометазон + формотерол в дозе 100/5 мкг, и 5/130 (3,8%) пациентов, получавших комбинацию в дозе 200/5 мкг. Не наблюдалось клинически значимых изменений параметров: биохимических, гематологических или ЭКГ.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были зафиксированы в период постмаркетингового применения комбинации мометазон + формотерол или использования с ингаляциями мометазона фуроата или формотерола фумарата.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту и причинно-следственную связь с приемом ЛС.

Со стороны сердца: стенокардия, нарушения сердечного ритма, например мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, тяжелую гипотензию, сыпь, зуд.

Данные исследований: удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение АД (включая гипертензию).

Метаболизм и нарушение питания: гипокалиемия, гипергликемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: обострение астмы, которое может включать кашель, одышку, хрипы и бронхоспазм.

В рамках клинических исследований применение комбинации мометазон + формотерол совместно с бета₂-адреномиметиками короткого действия и интраназальными ГКС не приводило к развитию каких-либо нежелательных взаимодействий. Специальных исследований лекарственных взаимодействий комбинации мометазон + формотерол не проводилось. Предполагается, что перечень лекарственных взаимодействий для данного комбинированного препарата будет представлять собой суммарный список взаимодействий, известных для каждого из его действующих веществ.

Кетоконазол. Одновременное применение ингаляционного мометазона фуроата с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом приводит к значительному увеличению концентрации мометазона в плазме крови.

RxList.com

Ингибиторы изофермента CYP3А4 цитохрома Р450. В основном метаболизм кортикостероидов, включая мометазона фуроат — компонент комбинации мометазон + формотерол — осуществляется посредством изофермента CYP3A4 цитохрома P450. После перорального приема кетоконазола — сильного ингибитора CYP3A4 — средняя плазменная концентрация применяемого ингаляционно мометазона фуроата увеличивается. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может препятствовать метаболизму и увеличивать системную экспозицию мометазона фуроата. Следует проявлять осторожность при сочетанном использовании комбинации мометазон + формотерол с длительным применением кетоконазола и других сильных ингибиторов CYP3A4 (например ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин), поскольку в связи с увеличением системной экспозиции мометазона фуроата возможно усиление побочных эффектов.

Адренергические ЛС. Одновременное применение с симпатомиметиками может увеличить частоту возникновения побочных эффектов формотерола.

Производные ксантина и диуретики. Одновременное применение с производными ксантина и некалийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и ЛС, удлиняющие интервал QT. Формотерол, как и другие бета₂-адреномиметики, следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, терфенадин, астемизол, макролиды, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или любые ЛС, удлиняющие интервал QT, т.к. перечисленные ЛС могут усилить адренергический эффект комбинации мометазон + формотерол на ССС. Препараты, удлиняющие интервал QT, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов. Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или полностью блокировать эффект формотерола. Поэтому препараты этих групп (в т.ч. и глазные капли) не следует назначать одновременно, за исключением случаев, когда для этого есть неоспоримые основания.

RxList.com

Антагонисты бета-адренергических рецепторов. Бета-адреноблокаторы и формотерол при одновременном применении могут ингибировать эффект друг друга. Бета-адреноблокаторы не только блокируют терапевтический эффект бета₂-агонистов, таких как формотерол — компонент комбинации мометазон + формотерол, но могут привести к выраженному бронхоспазму у пациентов с бронхиальной астмой. Поэтому пациентам, страдающим астмой, как правило, не назначают бета-адреноблокаторы. Однако при определенных обстоятельствах, например в качестве профилактики после инфаркта миокарда, может не оказаться приемлемой альтернативы использования бета-адреноблокаторов у пациентов с астмой. В этом случае могут быть рассмотрены кардиоселективные бета-адренобокаторы, хотя они должны применяться с осторожностью.

Галогенпроизводные углеводородов. Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при сопутствующем применении анестезии галогенпроизводными углеводородов.

Симптомы

Мометазона фуроат. Передозировка ГКС при ингаляции или приеме внутрь может привести к подавлению функции ГГНС.

Формотерола фумарат. Передозировка может привести к развитию симптомов, характерных для бета₂-адреномиметиков: тошнота, рвота, головная боль, тремор, вялость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышение АД.

RxList.com

Мометазона фуроат. Хроническая передозировка может привести к проявлению признаков/симптомов гиперкортицизма (см. «Меры предосторожности»). Однократные пероральные дозы до 8000 мкг мометазона фуроата были изучены у добровольцев; каких-либо побочных реакций не отмечалось.

Формотерола фумарат. Ожидаемые признаки и симптомы передозировки формотерола обусловлены чрезмерной бета-адренергической стимуляцией и могут проявляться возникновением или усилением любого из следующих признаков и симптомов: стенокардия, гипертензия или гипотензия, тахикардия до 200 уд./мин, аритмия, нервозность, головная боль, тремор, судороги, мышечный спазм, сухость во рту, пальпитация, тошнота, головокружение, утомляемость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия, инсомния. Также возможно развитие метаболического ацидоза. С передозировкой формотерола могут быть ассоциированы остановка сердца и даже смерть.

Лечение

Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, при необходимости — госпитализация. В некоторых случаях обоснованным будет применение бета₂-адреноблокаторов, но только под наблюдением врача и с большой осторожностью, т.к. они могут вызвать бронхоспазм. Также необходим мониторинг функции надпочечников.