Выберите город
Вернуться
Добавить аптеку

Налоксон + Оксикодон (МНН)

Описание

Подробное описание

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ-, μ- и δ-опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например кишечник). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС. Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.

Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффект первого прохождения) биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоидиндуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию налоксона гидрохлорид + оксикодона гидрохлорид (далее налоксон + оксикодон), в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) движение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона в таблетках с пролонгированным высвобождением (р<0,0001). Применение слабительных в первые 4 нед терапии было существенно ниже в группе налоксон + оксикодон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31 и 55% соответственно, р<0,0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших налоксон + оксикодон в дозах от 60/30 до 80/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона.

Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.

Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.

Фармакокинетика

Оксикодон

Всасывание. После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.

Распределение. После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм. Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.

Выведение. Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и кишечником.

Налоксон

Всасывание. При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность — менее 3%.

Распределение. Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Метаболизм и выведение. Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.

Комбинация налоксон + оксикодон

Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав комбинации, соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.

Все дозировки комбинации взаимозаменяемы.

После приема комбинации внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.

В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и Сmах оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16 и 30% соответственно. Тем не менее, комбинацию в виде таблеток можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты исследований метаболизма in vitro показали, что развитие клинически значимых взаимодействий с компонентами комбинации маловероятно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–τ оксикодона в среднем до 118%. Сmах оксикодона возросла в среднем до 114%. Сmin оксикодона увеличилась в среднем до 128%.

Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–τ налоксона в среднем до 182%. Сmах налоксона возросла в среднем до 173%. Сmin налоксона увеличилась в среднем до 317%.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–τ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 128%. Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 127%. Сmin оксикодона увеличилась в среднем до 125%.

Нарушение функции печени

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. Сmах оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения терминального периода полураспада (T1/2Z) повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–τ налоксона в среднем до 411, 11518 и 10666% соответственно. Сmах налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T1/2Z и соответствующие значения AUC0–∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC0–τ.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась — до 98%, а значения T1/2Z налоксон-3-глюкуронида увеличились в среднем до 117%, а уменьшились — до 77 и до 94% соответственно.

Нарушение функции почек

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. Сmах оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения T1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–τ налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. Сmах налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T1/2Z и соответствующие значения AUC0–∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC0–τ. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.

Налоксон-3-глюкуpoнид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0–∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно.

Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении T1/2Z налоксон-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось.

Неправильное применение

Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона (см. «Передозировка»). Кроме того, налоксон имеет более медленную скорость элиминации при интраназальном применении. Таким образом, при неправильном применении комбинация налоксон + оксикодон не будет оказывать терапевтическое действие. У оксикодонзависимых крыс в/в введение оксикодона/налоксона в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным веществам; любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано; угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией; тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; легочное сердце; тяжелая бронхиальная астма; неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести; детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении комбинации налоксон + оксикодон при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приема комбинации налоксон + оксикодон относительно невысока (см. «Фармакокинетика»). Как оксикодон, так и налоксон проникают через плаценту. Исследования комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.

При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение комбинации налоксон + оксикодон во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.

Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3,4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема комбинации налоксон + оксикодон очень мала (см. «Фармакокинетика»). Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении комбинации налоксон + оксикодон кормящей матерью. На время применения комбинации налоксон + оксикодон грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии комбинации налоксон + оксикодон на фертильность отсутствуют.

Побочные действия

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита вплоть до его потери.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — беспокойство, необычные мысли, тревога, замешательство, депрессия, нервозность; частота неизвестна — эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — судорожные припадки1, снижение внимания, нарушение речи, потеря сознания, тремор; частота неизвестна — парестезии, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто — расстройство зрительного восприятия.

Со стороны слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сердца: нечасто — стенокардия2, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови; нечасто — снижение АД, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, насморк, кашель; редко — тахикардия; частота неизвестна — угнетение дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота, тошнота, метеоризм; нечасто — вздутие живота; редко — заболевание зубов; частота неизвестна — отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — нарушение эрекции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна — задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения; нечасто — абстинентный синдром, боль в груди, озноб, недомогание, боль, периферические отеки, снижение массы тела; редко — повышение массы тела, зевота.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — травма вследствие несчастных случаев.

1 Характерно для пациентов с эпилепсией или с повышенной судорожной активностью.

2 Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.

Дополнительно для оксикодона

Благодаря своему фармакологическому действию оксикодон может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — простой герпес.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — дегидратация; редко — повышение аппетита.

Нарушения психики: часто — нарушения настроения и изменения личности, снижение активности, повышение психомоторной активности; нечасто — ажитация, нарушение восприятия окружающей действительности (например потеря чувства реальности происходящего), снижение либидо, лекарственная зависимость; частота неизвестна — эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: нечасто — снижение внимания, мигрень, дисгевзия, повышение АД, непроизвольные подергивания мышц, гипестезия, нарушение координации.

Со стороны слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — снижение слуха.

Со стороны сосудов: часто — вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто — икота; нечасто — дисфагия, кишечная непроходимость, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит; редко — мелена, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сухость кожных покровов; редко — высыпания.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — отеки, жажда, лекарственная толерантность.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — травма вследствие несчастных случаев.

Взаимодействие

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (другие опиоиды, седативные и снотворные ЛС, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминные и противорвотные ЛС), могут усиливать депрессивное действие комбинации налоксон + оксикодон на ЦНС.

Алкоголь может усиливать фармакодинамические эффекты комбинации налоксон + оксикодон, поэтому следует избегать применения одновременно с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений MHO в обоих направлениях.

Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 и частично CYP2D6 (см. «Фармакокинетика»). Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния одновременно других применяемых ЛС или продуктов питания. Таким образом, доза комбинации налоксон + оксикодон подлежит соответствующей коррекции.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые ЛС из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы комбинации налоксон + оксикодон и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс комбинации налоксон + оксикодон, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и, кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически, медицинские препараты, ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Результаты исследований метаболизма in vitro свидетельствуют, что между оксикодоном и налоксоном не следует ожидать клинически значимых взаимодействий. Вероятность клинически значимых взаимодействий между парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или налтрексоном и комбинацией налоксон + оксикодон в терапевтических концентрациях минимальна.

Передозировка

Симптомы интоксикации. В зависимости от особенностей заболевания пациента, передозировка комбинации налоксон + оксикодон может проявляться симптомами, характерными для передозировки оксикодона (агонист опиоидных рецепторов) или налоксона (антагонист опиоидных рецепторов). Симптомы передозировки оксикодона включают миоз, угнетение дыхания, сонливость, переходящую в ступор, вялость скелетных мышц, брадикардию и артериальную гипотензию. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода. Развитие симптомов передозировки только налоксона маловероятно.

Лечение интоксикации. Лечение абстинентного синдрома как следствия передозировки налоксона должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения. Клинические симптомы, предполагающие передозировку оксикодона, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например в/в введение 0,4–2 мг налоксона). При необходимости введение можно повторять с 2–3 минутным интервалом. Возможно введение ЛС в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона добавляют к 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0,004 мг/мл) и вводят со скоростью, соответствующей дозированию ЛС при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента.

Необходимо учитывать возможность промывания желудка.

Поддерживающая терапия в виде ИВЛ, назначения кислорода, сосудосуживающих средств и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.

Особые указания

Противопоказано при дефиците лактазы, непереносимости галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции (ЛС содержит лактозу).

Добавить аптеку

Внимание! Есть противопоказания, необходимо ознакомление с инструкцией или консультация врача.

Информация для совершеннолетних, о рецептурных препаратах для медицинских специалистов.

Для поиска укажите где вы
Федеральный округ
Центральный
Северо-Западный
Южный
Северо-Кавказский
Приволжский
Уральский
Сибирский
Дальневосточный
Регион
Населенный пункт