Невирапин (МНН)

Фармакодинамика

Невирапин является ННИОТ ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра этого фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не оказывает значимый ингибирующий эффект на обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека α, β, γ или δ).

Невирапин не следует использовать в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавлять в качестве единственного ЛС к существующей терапии вследствие быстрого развития устойчивости вируса, что характерно и для всех других ННИОТ.

Также при выборе антиретровирусных ЛС для использования в комбинации с невирапином следует учитывать возможность развития перекрестной устойчивости. В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащей невирапин, необходимо иметь в виду его длительный T1/2. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных ЛС с более короткими, чем у невирапина, T1/2, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.

Фармакокинетика

Всасывание. Невирапин хорошо всасывается (более 90%) как у здоровых добровольцев, так и у взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией. Абсолютная биодоступность после однократного приема 50 мг невирапина составляет (93±9)% для таблеток и (91±8)% для суспензии. Cmax невирапина в плазме — (2±0,4) мкг/мл, 7,5 мкМ) — достигается в течение 4 ч после однократного приема одной таблетки 200 мг. После приема многократных доз Cmax невирапина увеличивалась линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/сут. В равновесном состоянии Cmax составляет 5,74 мкг/мл (5–7,44), Cmin — 3,73 мкг/мл (3,2–5,08) при AUC 109 мкг·ч/мл (96–143,5), что соответствует Css (4,5±1,9) мкг/мл у пациентов, получающих 200 мг невирапина два раза в день.

Распределение. Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом рН. После в/в введения здоровым добровольцам Vd невирапина составляет (1,21±0,09) л/кг, что говорит о широком распределении невирапина в организме человека. Невирапин хорошо проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Около 60% невирапина связывается с белками плазмы при концентрации в плазме 1–10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости человека составляли 45% (±5%) от концентрации в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции, не связанной с белками плазмы.

Метаболизм и экскреция. В исследованиях как in vivo, так и in vitro было показано, что невирапин подвергается интенсивной биотрансформации с участием изоферментов цитохрома P450 (окислительный метаболизм) до нескольких гидроксилированных метаболитов. Предполагается, что окислительный метаболизм невирапина опосредуется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 из семейства CYP3A, другие изоферменты могут играть дополнительную роль. В исследовании баланса массы/выведения (в равновесном состоянии при приеме 200 мг два раза в день с последующим назначением 50 мг ¹⁴С-невирапина) примерно (91,4±10,5)% меченной изотопом дозы определялось в моче — (81,3±11,1)%, указывая на преобладающее значение почечной экскреции в сравнении с экскрецией через кишечник (10,1±1,5)%. Более 80% ¹⁴С-невирапина, определяемого в моче, составляли конъюгаты глюкуронида и гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм посредством цитохрома Р450, конъюгация с глюкуронидом и выведение с мочой являются первичным путем биотрансформации и выведения невирапина у человека. Лишь небольшая фракция (<5%) ¹⁴С-невирапина в моче (соответствует <3% дозы) выводилась в неизмененном состоянии.

Было показано, что невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450. Фармакокинетика аутоиндукции невирапина при его пероральном приеме в виде однократной дозы с последующим 2–4-недельным приемом дозы 200–400 мг/сут характеризуется увеличением его клиренса примерно в 1,5–2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему снижению в терминальной фазе периода полураспада невирапина в плазме от 45 ч (однократный прием) до примерно 25–30 ч после многократного приема невирапина в дозах 200–400 мг/сут.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (легкой — Cl креатинина 50–80 мл/мин, средней — Cl креатинина 30–50 мл/мин или тяжелой степени тяжести — Cl креатинина менее 30 мл/мин) не приводила к значительному изменению фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, AUC невирапина снижалась на 43,5% через неделю его приема. Также имело место накопление гидроксиметаболитов невирапина в плазме.

Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина.

Печеночная недостаточность. Невирапин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Основываясь на данных фармакокинетических исследований, следует с осторожностью назначать невирапин пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Пол, возраст. У женщин клиренс невирапина был на 13,8% меньше, чем у мужчин. Это различие не является клинически значимым. Масса тела и ИМТ не влияют на клиренс невирапина.

Считается, что фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не меняется с возрастом (в диапазоне 19–68 лет). Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.

Дети. Клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста, что соответствовало увеличению площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м² два раза в день (после начального двухнедельного вводного периода приема дозы 150 мг/м² ежедневно) обеспечивала средние геометрические значения Cmin невирапина в пределах 4–6 мкг/мл (как это планировалось на основании данных взрослых пациентов).

Гиперчувствительность;

- повторное назначение пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином, потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакции гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом невирапина;

- тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности ACT или AЛT, более чем в 5 раз превышающие ВГН, до тех пор, пока активность ACT/AЛT не снизится устойчиво до уровня, менее чем в 5 раз превышающего ВГН;

- повторное назначение пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени;

- одновременное применение невирапина с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта;

- одновременное применение с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира);

- детский возраст до 16 лет, вес менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 м² (для таблеток); возраст старше 65 лет (опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен).

Категория действия на плод по FDA — B.

У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, т.к. невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии.

Установлена безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении одной таблетки 200 мг однократно матерью во время родов.

Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода. Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин T1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется (до 60–70 ч), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1±1,5) л/ч в зависимости от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы невирапина, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84±0,19.

ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ.

Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание.

Фертильностъ. В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных наблюдалось снижение фертильности у крыс.

Наиболее часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии невирапином во всех клинических исследованиях были сыпь, аллергические реакции, гепатит, изменение функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, лихорадка, головная боль и миалгия.

По данным пострегистрационного наблюдения, наиболее серьезными нежелательными реакциями были синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией, сыпью и такими системными симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также вовлечение внутренних органов, а именно развитие гепатита, панкреатита, гранулоцитопения и нарушение функции почек.

Первые 18 нед терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения.

Ниже приведена частота развития побочных явлений, связанных с приемом невирапина, в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — гранулоцитопения; нечасто — анемия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу); редко — эозинофилия и системные проявления.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9%); нечасто — желтуха; редко — фульминантный гепатит (возможен летальный исход).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (12,5%); нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) (0,2%), ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, миалгия; редко — рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны кожи и печени).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение уровней функциональных печеночных проб (в т.ч. АЛТ, АСТ, ГГТ, печеночные ферменты, гипертрансаминаземия); нечасто — гипофосфатемия; повышение АД.

Описание отдельных нежелательных реакций

По данным клинического исследования 1100.1090, из которого было получено большинство нежелательных реакций, у пациентов, получающих плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3%), чем у пациентов, получающих невирапин (2,5%).

Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=2718).

Повышение АД и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина.

Показатели метаболизма

Сообщалось о повышении веса, уровня липидов крови и глюкозы крови во время антиретровирусной терапии.

В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными ЛС сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными ЛС. Их возникновение можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими ЛС; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на невызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако описываемое время до их начала очень вариабельно, и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.

Кожа и подкожно-жировая клетчатка

Наиболее частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или несопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, характеризующейся общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). У пациентов, получающих невирапин, могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Наибольший риск развития тяжелых дерматологических реакций существует в первые 6 нед терапии невирапином, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей функции печени, включая повышение концентрации AЛT, ACT, ГГТ, общего билирубина и ЩФ. Наиболее часто встречалось бессимптомное повышение концентрации ГГТ. Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит с летальным исходом. Наилучшим предиктором тяжелых осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических показателей функции печени. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 нед лечения.

Применение в педиатрии

Данные по безопасности невирапина у детей получены в клинических исследованиях с участием 361 пациента, большинство из которых получали невирапин в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозин (ddl), или ZDV+ddl. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с невирапином, были сходны с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. В открытом клиническом исследовании (ACTG 180) частота развития гранулоцитопении, оцененной как связанная с исследуемым ЛС, составила 13,5%. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ACTG 245 частота развития гранулоцитопении составила 1,6%. Сообщалось об отдельных случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.

Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450 печени (CYP3A, CYP2B6) и может приводить к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся ЛС, которые интенсивно метаболизируются изоферментами CYP3A или CYP2B. Поэтому если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо ЛС, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP3A или CYB2B, начинается лечение невирапином, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого ЛС. Максимальная индукция наблюдается в течение 2–4 нед после начала терапии.

При одновременном назначении с невирапином концентрации в плазме ЛС, которые метаболизируются также посредством Р450, могут снижаться.

Прием пищи, антацидов или ЛС, в составе которых имеется щелочной буфер, не влияют на абсорбцию невирапина.

Данные о взаимодействии представлены в виде геометрического среднего значения с 90% ДИ, независимо от времени получения этих данных.

НО = не определялось.

Симптомы (прием от 800 до 6000 мг в день в течение 15 дней): отек, узловая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, легочные инфильтраты, сыпь, головокружение, рвота, повышение активности трансаминаз и снижение веса.

Лечение: отмена невирапина. Специфического антидота при передозировке невирапина нет.

Дети. Сообщалось об одном случае случайной массивной передозировки у новорожденного. Принятая доза в 40 раз превышала рекомендуемую дозу 2 мг/кг/сут. Наблюдались слабая изолированная нейтропения и гиперлактатемия. которые спонтанно исчезли спустя неделю без клинических осложнений. По прошествии года развитие ребенка оставалось в норме.