Олодатерол + Тиотропия бромид (МНН)

Фармакодинамика

Олодатерол — бета₂-адреномиметик длительного действия — и тиотропия бромид — м-холиноблокатор — обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к бета₂-адренорецепторам. Активация бета₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом бета₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. Бета₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в т.ч. эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция бета₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Обладает одинаковым сродством к м₁–м₅-подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией тиотропия бромида от м₃-рецепторов: период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от м₂-рецепторов происходит быстрее, чем от м₃-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении м₃-подтипа рецепторов над м₂-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация тиотропия бромида из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным действием (на дыхательные пути), а не системным.

В ходе клинических исследований установлено, что комбинация олодатерол + тиотропия бромид, применявшаяся 1 раз в день утром, приводила к быстрому (в течение 5 мин после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект комбинации олодатерол + тиотропия бромид превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) увеличивался при приеме комбинации олодатерол + тиотропия бромид на 0,137 л; при приеме только тиотропия бромида — на 0,058 л и при приеме только олодатерола — на 0,125 л).

При применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид, по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии, достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Комбинация олодатерол + тиотропия бромид значительно улучшала емкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

Комбинация олодатерол + тиотропия бромид по сравнению с плацебо значительно улучшала время переносимости физической нагрузки.

Фармакокинетика

Фармакокинетика комбинации олодатерол + тиотропия бромид эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемых олодатерола и тиотропия бромида.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз в день достигалось через 7 дней.

Всасывание. Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции комбинации олодатерол + тиотропия бромид Cmax олодатерола обычно достигается в течение 10–20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации олодатерол + тиотропия бромид абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема внутрь в виде раствора была <1%.

Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2–3%. Cmax наблюдается через 5–7 мин после ингаляции.

Распределение. Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60%, Vd — 1100 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%, Vd — 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Биотрансформация. Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с бета₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферменты CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы UGT2B7; UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформацпи тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74% выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20% дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 (CYP2D6 и 3А4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.

Выведение. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. Конечный T1/2 после в/в применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный T1/2 после ингаляционного применения — примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза олодатерола, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь — 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки, неизмененного олодатерола составляла после в/в введения 19% . Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53%, после приема внутрь — 84%.

Более 90% дозы олодатерола выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь — в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5–7% от величины дозы.

Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). Общий клиренс после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6% (0,93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Клинические исследования показали, что, несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола, коррекция дозы не требуется.

В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако эго не приводило к увеличению значения AUC_0–6,ss и C_max,ss.

Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую в 2 раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.

После ингаляционного применения тиотропия бромида 1 раз в день в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина 50–80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение AUC_0–6,ss на 1,8–30% и C_max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина>80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC_0–4 увеличивалось на 82%, а величина Сmax — на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось.

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительное влияние на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Гиперчувствительность к олодатеролу и тиотропия бромиду, предшествующая гиперчувствительность к атропину или его производным (например ипратропия бромид и окситропия бромид), детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

Клинических данных о влиянии комбинации олодатерол + тиотропия бромид на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические, установлены влияния, типичные для бета₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не должна применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинические данные о применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид у женщин, кормящих грудью, отсутствуют. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не должна применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.

На период применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований комбинации олодатерол + тиотропия бромид.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны обмена веществ и питания: дегидратация.

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: повышение ВГД, глаукома, нечеткое зрение.

Со стороны ССС: мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, повышение АД.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, носовое кровотечение, фарингит, дисфония, бронхоспазм, ларингит, синусит.

Со стороны ЖКТ: незначительная сухость во рту, запор, кандидоз полости рта, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, стоматит, кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Со стороны кожных покровов: кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность, включая реакции немедленного типа.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, припухлость в области суставов, боль в спине (данное побочное действие отнесено к лекарственной форме, а не к компонентам комбинации).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочевыводящих путей.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов обусловлены антихолинергическим действием тиотропия бромида или бета₂-адреномиметическим действием олодатерола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

RxList.com

Агонисты бета₂-адренорецепторов длительного действия, такие как олодатерол, — один из активных компонентов комбинации олодатерол + тиотропия бромид — увеличивают риск несчастных случаев со смертельным исходом, связанных с астмой. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не показана для лечения астмы (см. «Меры предосторожности»).

Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других разделах данного описания:

- реакции гиперчувствительности немедленного типа (см. «Меры предосторожности»);

- парадоксальный бронхоспазм (см. «Меры предосторожности»);

- ухудшение зрительных функций при закрытоугольной глаукоме (см. «Меры предосторожности»);

- усиление задержки мочи (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний при ХОБЛ

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Клиническая программа для комбинации олодатерол + тиотропия бромид включала 7151 пациента с ХОБЛ в двух 52-недельных испытаниях с активным контролем, одном 12-недельном плацебо-контролируемом испытании, трех 6-недельных плацебо-контролируемых перекрестных испытаниях и четырех дополнительных испытаниях с более короткой продолжительностью. В общей сложности 1988 пациентов получали как минимум 1 дозу комбинации олодатерол + тиотропия бромид. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях продолжительностью менее или равно 12 нед, согласовывались с наблюдавшимися в 52-недельных испытаниях, в которых формировалась первичная база данных безопасности.

Первичная база данных безопасности состояла из пула данных, полученных в ходе двух 52-недельных двойных слепых подтверждающих испытаний с активных контролем и параллельными группами. В этих испытаниях участвовали 4162 взрослых пациента с ХОБЛ (72,9% мужчины и 27,1% женщины) в возрасте 40 лет и старше. Из них 1029 пациентов получали комбинацию олодатерол + тиотропия бромид 1 раз в день. Эта группа состояла в основном из представителей европеоидной расы (71,1%) со средним возрастом 63,8 года и средним расчетным исходным уровнем ОФВ1 43,2%. В данных двух исследованиях в качестве активного контроля применяли 5 мкг тиотропия бромида и 5 мкг олодатерола, плацебо не использовалось.

В указанных выше двух клинических испытаниях побочные реакции наблюдались у 74% пациентов, получавших комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, по сравнению с 76,6 и 73,3% в группах пациентов, получавших 5 мкг олодатерола и 5 мкг тиотропия бромида соответственно. Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 7,4% в группе получавших комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, по сравнению с 9,9 и 9% для групп пациентов, получавших 5 мкг олодатерола и 5 мкг тиотропия бромида. Чаще всего причиной отказа от лечения было обострение ХОБЛ.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были обострение ХОБЛ и пневмония.

Ниже приведены объединенные данные по числу и частоте побочных реакций, которые возникали у>3% пациентов с ХОБЛ в возрасте 40 лет и больше (и чаще чем в любой из групп сравнения с применением тиотропия бромида и/или олодатерола) в двух 52-недельных двойных слепых подтверждающих испытаниях с активных контролем и параллельными группами. Первая группа цифр — данные для группы, получавшей комбинацию олодатерол + тиотропия бромид 1 раз в день (N=1029, в скобках в процентах), вторая — для контрольной группы, получавшей тиотропия бромид в дозе 5 мкг 1 раз в день (N=1033, в скобках в процентах) и третья — для контрольной группы, получавшей олодатерол в дозе 5 мкг 1 раз в день (N=1038, в скобках в процентах).

Инфекции и инвазии: назофарингит 128 (12,4%); 121 (11,7%) и 131 (12,6%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель 40 (3,9%); 45 (4,4%) и 31 (3%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 37 (3,6%); 19 (1,8%) и 35 (3,4%).

Другие побочные лекарственные реакции у пациентов, получавших комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, которые возникали с частотой равно или менее 3% в ходе клинических исследований, перечислены ниже.

Со стороны обмена веществ и питания: дегидратация.

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: глаукома, повышение ВГД, нечеткое зрение.

Со стороны ССС: атриальная фибрилляция, сильное сердцебиение, суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, фарингит, дисфония, бронхоспазм, ларингит, синусит.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, запор, орофарингеальный кандидоз, дисфагия, ГЭРБ, гингивит, глоссит, стоматит, непроходимость кишечника, включая паралитический илеус.

Со стороны кожи подкожной ткани: сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, инфекция кожи, кожные изъязвления, сухость кожи, реакции гиперчувствительности (включая реакции немедленного типа).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, припухлость суставов.

Со стороны почек и мочевой системы: задержка мочи, дизурия, инфекция мочевого тракта.

Хотя специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с другими ЛС для лечения ХОБЛ, включая метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клинических признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокаторами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид с другими м-холиноблокирующими ЛС не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергических ЛС может усиливать нежелательные эффекты комбинации олодатерол + тиотропия бромид.

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета₁-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие ЛС, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие комбинации олодатерол + тиотропия бромид на ССС.

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза, что не влияло на безопасность. Изменение дозы не требуется.

RxList.com

Адренергические ЛС. Следует соблюдать осторожность при дополнительном назначении адренергических ЛС с любым путем введения, т.к. возможно усиление симпатомиметического действия олодатерола — одного из компонентов комбинации олодатерол + тиотропия бромид (см. «Меры предосторожности»).

Симпатомиметики, производные ксантина, стероиды или диуретики. Тиотропия бромид применялся совместно с симпатомиметиками (бета-агонисты) короткого и длительного действия, бронходилататорами, метилксантинами и пероральными или ингаляционными стероидами без усиления побочных реакций. Совместное применение производных ксантина, стероидов или диуретиков может усилить любое гипокалиемическое действие олодатерола (см. «Меры предосторожности»).

Некалийсберегающие диуретики. Бета-агонисты могут сильно ухудшить изменения ЭКГ и/или гипокалиемию, возникшие в результате приема некалийсберегающих диуретиков (такие как петлевые или тиазидные диуретики), особенно когда превышается рекомендуемая доза бета-агониста. Клиническая значимость этих эффектов неизвестна, тем не менее следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид с некалийсберегающими диуретиками.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, ЛС, удлиняющие интервал QTc. С особой осторожностью следует применять комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, а также другие ЛС, содержащие бета₂-агонисты, у пациентов, получающих ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты, или другие ЛС с известной способностью удлинять интервал QTc, т.к. эти ЛС могут усилить действие адреномиметиков на ССС. ЛС с известной способностью удлинять интервал QTc могут ассоциироваться с повышенным риском развития желудочковых аритмий.

Бета-адреноблокаторы. Антагонисты бета-адренергических рецепторов (бета-адреноблокаторы) и олодатерол — компонент комбинации олодатерол + тиотропия бромид — при совместном применении могут взаимно отрицательно влиять на действие каждого из этих ЛС. Бета-адреноблокаторы не только блокируют эффекты бета-агонистов, но могут также вызвать тяжелый бронхоспазм у пациентов с ХОБЛ. В связи с этим пациенты с ХОБЛ, как правило, не должны получать лечение бета-адреноблокаторами. Тем не менее при определенных условиях (например профилактика после инфаркта миокарда) у бета-адреноблокаторов нет приемлемой альтернативы для применения у пациентов с ХОБЛ. В таких случаях следует применять кардиоселективные бета-адреноблокаторы, хотя и они должны назначаться с осторожностью.

Антихолинергические ЛС. Существует возможность аддитивного взаимодействия с совместно применяемыми антихолинергическими ЛС. В связи с этим следует избегать совместного применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид с другими ЛС, содержащими антихолинергический компонент, т.к. это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы цитохрома P450 и транспортного белка P-gp. В исследовании лекарственного взаимодействия с применением кетоконазола, сильного ингибитора CYP и P-gp, наблюдалось 1,7-кратное повышение Cmax и AUC олодатерола. Олодатерол оценивался в клинических испытаниях продолжительностью до 1 года в дозах, превышающих рекомендуемую терапевтическую в 2 раза. Коррекция дозы комбинации олодатерол + тиотропия бромид не требуется.

Симптомы: передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков, например ишемии миокарда, повышению или снижению АД, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10–40 мкг в день). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7-го дня применения.

Лечение: прием комбинации олодатерол + тиотропия бромид должен быть прекращен. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих ЛС может вызвать бронхоспазм.

RxList.com

Ниже перечислены риски, связанные с передозировкой каждого компонента комбинации олодатерол + тиотропия бромид.

Тиотропия бромид. Применение высоких доз тиотропия бромида может вызвать антихолинергические признаки и симптомы. Тем не менее, не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов после применения однократной дозы до 282 мкг тиотропия бромида у 6 здоровых добровольцев. В исследованиях с участием 12 здоровых добровольцев после однократной ингаляции 141 мкг тиотропия бромида наблюдались случаи двустороннего конъюнктивита и сухости во рту. Сухость во рту/гортани и сухость слизистых оболочек носа наблюдались у здоровых добровольцев после 14-дневной ингаляции раствора тиотропия бромида в дозе 40 мкг в дозозависимом исследовании (10–40 мкг ежедневно).

Олодатерол. Ожидаемые признаки и симптомы передозировки олодатерола те же, что и при избыточной бета-адренергической стимуляции и включают случаи ишемии миокарда, стенокардии, гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, учащенного сердцебиения, головокружения, нервозности, бессонницы, тревоги, головной боли, тремора, сухости во рту, мышечных спазмов, тошноты, повышенной утомляемости, недомогания, гипокалиемии, гипергликемии и метаболического ацидоза. Так же как и с другими симпатомиметическими ЛС, с передозировкой олодатерола могут быть ассоциированы случаи остановки сердца и даже смерти.

Лечение передозировки включает отмену применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид и назначение соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов может рассматриваться только с учетом того обстоятельства, что данные ЛС могут вызывать бронхоспазм. Отсутствуют достаточные основания утверждать, что диализ эффективен при передозировке комбинации олодатерол + тиотропия бромид. В случае передозировки рекомендуется мониторинг сердечных функций.