Пертузумаб (МНН)

Пертузумаб избирательно взаимодействует с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2. Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лигандзависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая рецептор эпидермального фактора роста человека (EGFR), рецепторы эпидермального фактора роста человека 3-го и 4-го типов (HER3 и HER4). Таким образом, пертузумаб ингибирует лигандинициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митогенактивированной протеинкиназы и путь фосфоинозитид-3-киназы. Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Иммуногенность

Приблизительно у 6,2% больных, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2,8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к пертузумабу. Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика пертузумаба изучалась после в/в введения в дозах от 2 до 25 мг/кг у пациентов с различными видами опухоли.

Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности.

Начальная концентрация альбумина и величина «тощей» массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Всасывание. Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения не изучались.

Распределение. После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 3,07 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения V_c и VSS свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм. Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,239 л/сут, Т1/2 приблизительно равен 17,2 дня.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (>65 лет) и старческого (>75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (Cl креатинина 60–90 мл/мин), средней (30–60 мл/мин) и тяжелой степени (<30 мл/мин) не оказывает влияние на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Повышенная чувствительность к пертузумабу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены), значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%, застойная сердечная недостаточность в анамнезе, неконтролируемая гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата>360 мг/м², нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).

Категория действия на плод по FDA — D.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3), были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10%, было нарушение функции левого желудочка, в т.ч. симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, приведены ниже. Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным действующим веществом.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена, веществ и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто — повышенное слезоотделение.

Со стороны сердца: часто — нарушение функции левого желудочка, в т.ч. застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка; часто — плевральный выпот.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто — паронихия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит).

После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10%).

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия

Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.

После одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>1,5%) инфузионными реакциями были алопеция, тошнота, снижение аппетита, утомляемость, запор, диарея, стоматит и лекарственная гиперчувствительность.

Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10,8% после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2,5 и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3–4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него.

RxList.com

Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других полях:

- дисфункция левого желудочка сердца (см. «Меры предосторожности»);

- эмбрио/фетотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- инфузионные реакции (см. «Меры предосторожности»);

- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»).

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях, и может не отражать частоту побочных эффектов, наблюдавшихся в клинической практике.

Метастатический рак молочной железы (первое исследование)

В первом исследовании, проведенном с участием 804 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, пациенты были рандомизированы по двум группам: первая — получавшие пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=407), вторая — получавшие плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=397). Средняя продолжительность исследования составила 18,1 мес для первой и 11,8 для второй группы пациентов. Корректировка доз пертузумаба и трастузумаба не допускалась. Прекращение лечения в результате побочных действий потребовалось у 6,1% пациентов первой группы и у 5,3% пациентов второй группы. Побочные действия, приводящие к отмене только доцетаксела, наблюдались у 23,6% пациентов, получавших пертузумаб, и у 23,6% пациентов, получавших плацебо. Побочные действия, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, приведены ниже. Первая цифра — число нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов первой группы всех степеней тяжести, через точку с запятой указана частота осложнений 3–4-й степени (>2%) по NCI-CTCAE, версия 3; в скобках — аналогичные данные для пациентов второй группы, получавших плацебо вместо пертузумаба. Профиль безопасности пертузумаба в первом исследовании оставался неизменным в течение последующих 2,75 лет (медиана продолжительности наблюдений — 50 мес).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость — 37,6; 2,2 (36,8; 3,3); астения — 26; 2,5 (30,2; 1,5); периферические отеки — 23,1; 0,5 (30; 0,8); воспаление слизистых оболочек — 27,8; 1,5 (19,9; 1); гипертермия — 18,7; 1,2 (17,9; 0,5).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция — 60,9; 0 (60,5; 0,3); сыпь — 33,7; 0,7 (24,2; 0,8); поражения ногтей — 22,9; 1,2 (22,9; 0,3); зуд — 14; 0 (10,1; 0); сухость кожи — 10,6; 0 (4,3; 0).

Со стороны ЖКТ: диарея — 66,8; 7,9 (46,3; 5); тошнота — 42,3; 1,2 (41,6; 0,5); рвота — 24,1; 1,5 (23,9; 1,5); запор — 15; 0 (24,9; 1); стоматит — 18,9; 0,5 (15,4; 0,3).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — 52,8; 48,9 (49,6; 45,8); анемия — 23,1; 2,5 (18,9; 3,5); лейкопения — 18,2; 12,3 (20,4; 14,6); фебрильная нейтропения (в т.ч. связанная с летальным исходом) — 13,8; 13 (7,6; 7,3).

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия — 32,4; 3,2 (33,8; 2); головная боль — 20,9; 1,2 (16,9; 0,5); извращение вкуса — 18,4; 0 (15,6; 0); головокружение — 12,5; 0,5 (12,1; 0).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия — 22,9; 1 (23,9; 0,8); артралгия — 15,5; 0,2 (16,1; 0,8).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 16,7; 0,7 (13,4; 0); назофарингиты — 11,8; 0 (12,8; 0,3).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка — 14; 1 (15,6; 2).

Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита — 29,2; 1,7 (26,4; 1,5).

Со стороны глаз: повышенное слезоотделение — 14; 0 (13,9; 0).

Со стороны психики: бессонница — 13,3; 0 (13,4; 0).

Наиболее часто (>30%), по данным первого исследования, при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом наблюдались диарея, алопеция, нейтропения, тошнота, повышенная утомляемость, сыпь и периферическая нейропатия. По классификации NCI-CTCAE, версия 3, наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени (>2%) были нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, диарея, периферическая нейропатия, анемия, астения и повышенная утомляемость. Повышение числа случаев фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатской расы по сравнению с представителями других рас и географических регионов. Среди пациентов азиатской расы случаи фебрильной нейтропении наблюдались чаще в группе, получавшей пертузумаб (26%), чем плацебо (12%).

Следующие клинические случаи побочных реакций были зарегистрированы с частотой <10% у пациентов первой группы в первом исследовании (в процентах; в скобках данные для второй группы, получавшей плацебо вместо пертузумаба).

Со стороны кожи и соединительной ткани: паронихия — 7,1 (3,5).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот — 5,2 (5,8).

Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца — 4,4 (8,3), включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка — 1 (1,8).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — 10,1 (8,6).

Побочные реакции у пациентов, получавших пертузумаб и трастузумаб после отмены доцетаксела

В первом исследовании сообщалось об уменьшении частоты побочных реакций после отмены лечения доцетакселом. Все побочные реакции при лечении пертузумабом в комбинации с трастузумабом регистрировались с частотой <10%, за исключением диареи — 19,1%, инфекций верхних дыхательный путей — 12,8%, сыпи — 11,7%, головной боли — 11,4% и повышенной утомляемости — 11,1%.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы (второе исследование)

Во втором исследовании наиболее частые нежелательные реакции при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов терапии были аналогичны наблюдавшимся в первом исследовании у группы, получавшей пертузумаб. Наиболее часто (с частотой>30%) регистрировались алопеция, нейтропения, диарея и тошнота, в т.ч. наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени по классификации NCI-CTCAE, версия 3 (>2%), были нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения и диарея. В этой группе у одного пациента была отменена неоадъювантная терапия из-за побочного действия. Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, во втором исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра — число нежелательных реакций всех степеней тяжести, в скобках — для осложнений 3–4-й степеней тяжести): пациенты, получавшие трастузумаб + доцетаксел (n=107); пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=107); пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб (n=108) и пациенты, получавшие пертузумаб + доцетаксел (n=108).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость — 27,1 (0), 26,2 (0,9), 12 (0) и 25,5 (1,1); астения — 17,8 (0), 20,6 (1,9), 2,8 (0) и 16 (2,1); периферические отеки — 10,3 (0), 2,8 (0), 0,9 (0) и 5,3 (0); воспаление слизистых оболочек — 21,5 (0), 26,2 (1,9), 2,8 (0) и 25,5 (0); гипертермия — 10,3 (0), 16,8 (0), 8,3 (0) и 8,5 (0).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция — 66,4 (0), 65,4 (0), 2,8 (0) и 67 (0); сыпь — 21,5 (1,9), 26,2 (0,9), 11,1 (0) и 28,7 (1,1).

Со стороны ЖКТ: диарея — 33,6 (3,7), 45,8 (5,6), 27,8 (0) и 54,3 (4,3); тошнота — 36,4 (0), 39,3 (0), 13,9 (0) и 36,2 (1,1); рвота — 12,1 (0), 13,1 (0), 4,6 (0) и 16 (2,1); стоматит — 7,5 (0), 17,8 (0), 4,6 (0) и 9,6 (0).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — 63,6 (58,9), 50,5 (44,9), 0,9 (0,9) и 64,9 (57,4); лейкопения — 21,5 (11,2), 9,3 (4,7), 0 (0) и 13,8 (8,5).

Со стороны нервной системы: головная боль — 11,2 (0), 11,2 (0), 13,9 (0) и 12,8 (0); извращение вкуса — 10,3 (0), 15 (0), 4,6 (0) и 7,4 (0); периферическая нейропатия — 12,1 (0,9), 8,4 (0,9), 1,9 (0) и 10,6 (0).

Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита — 6,5 (0), 14 (0), 1,9 (0) и 14,9 (0).

Со стороны психики: бессонница — 11,2 (0), 8,4 (0), 3,7 (0) и 8,5 (0).

Следующие побочные реакции, зарегистрированные во втором исследовании, встречались с частотой <10% у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, но с большей частотой возникали у пациентов в группах, получавших пертузумаб. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке, что и для побочных реакций, возникавших с частотой>30%, — пациенты, получавшие трастузумаб + доцетаксел; пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел; пертузумаб + трастузумаб и пертузумаб + доцетаксел.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 6,5; 2,8; 4,6 и 8,5; фебрильная нейтропения — 6,5; 8,4; 0 и 7,4.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — 1,9; 5,6; 5,6 и 5,3.

Со стороны нервной системы: головокружение — 3,7; 2,8; 5,6 и 3,2.

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 2,8; 4,7; 1,9 и 7,4.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка — 3,7; 4,7; 2,8 и 2,1.

Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца — 0,9; 2,8; 0 и 1,1, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка — 0,9; 0; 0 и 0.

Со стороны глаз: повышенное слезоотделение — 1,9; 3,7; 0,9 и 4,3.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы (третье исследование)

В третьем исследовании, когда пертузумаб назначали в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов терапии после 3 циклов терапии комбинацией фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC), наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея, тошнота, алопеция, нейтропения, рвота и утомляемость. Наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени по классификации NCI-CTCAE, версия 3 (>2%) были нейтропения, фебрильная нейтропения, диарея, дисфункция левого желудочка сердца, анемия, одышка, тошнота и рвота.

Аналогично этому, при назначении пертузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином и трастузумабом (TCH) в течение 6 циклов терапии наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея, алопеция, нейтропения, тошнота, утомляемость, рвота, анемия и тромбоцитопения. Наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени по классификации NCI-CTCAE, версия 3 (>2%), были нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, лейкопения, диарея, тромбоцитопения, рвота, утомляемость, повышение уровня АЛТ, гипокалиемия и гиперчувствительность.

Отмена какого-нибудь компонента неоадъювантной терапии в результате побочных реакций потребовалась у 6,7% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC, и у 7,9% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с TCH.

Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, в третьем исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра — число нежелательных реакций всех степеней тяжести, в скобках — для осложнений 3–4-й степеней тяжести): пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=72); пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC (n=75) и пациенты, получавшие пертузумаб в комбинации с TCH (n=76).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость — 36,1 (0), 36 (0) и 42,1 (3,9); астения — 9,7 (0), 14,7 (1,3) и 13,2 (1,3); периферические отеки — 11,1 (0), 4 (0) и 9,2 (0); воспаление слизистых оболочек — 23,6 (0), 20 (0) и 17,1 (1,3); гипертермия — 16,7 (0), 9,3 (0) и 15,8 (0).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция — 48,6 (0), 52 (0) и 55,3 (0); сыпь — 19,4 (0), 10,7 (0) и 21,1 (1,3); сухость кожи — 5,6 (0), 9,3 (0) и 10,5 (0); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — 6,9 (0), 10,7 (0) и 7,9 (0);

Со стороны ЖКТ: диарея — 61,1 (4,2), 61,3 (5,3) и 72,4 (11,8); диспепсия — 25 (1,4), 8 (0) и 22,4 (0); тошнота — 52,8 (0), 53,3 (2,7) и 44,7 (0); рвота — 40,3 (0), 36 (2,7) и 39,5 (5,3); запор — 18,1 (0), 22,7 (0) и 15,8 (0); стоматит — 13,9 (0), 17,3 (0) и 11,8 (0).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — 51,4 (47,2), 46,7 (42,7) и 48,7 (46,1); анемия — 19,4 (1,4), 9,3 (4) и 38,2 (17,1); лейкопения — 22,2 (19,4), 16 (12) и 17,1 (11,8); фебрильная нейтропения — 18,1 (18,1), 9,3 (9,3) и 17,1 (17,1); тромбоцитопения — 6,9 (0), 1,3 (0) и 30,3 (11,8).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — 9,7 (2,8), 1,3 (0) и 11,8 (2,6).

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия — 5,6 (0), 1,3 (0) и 10,5 (0); головная боль — 22,2 (0), 14,7 (0) и 17,1 (0); извращение вкуса — 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0); головокружение — 8,3 (0), 8 (1,3) и 15,8 (0).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия — 16,7 (0), 10,7 (1,3) и 10,5 (0); артралгия — 11,1 (0), 12 (0) и 6,6 (0).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель — 9,7 (0), 5,3 (0) и 11,8 (0); одышка — 12,5 (0), 8 (2,7) и 10,5 (1,3); носовое кровотечение — 11,1 (0), 10,7 (0) и 15,8 (1,3); боль в ротоглотке — 8,3 (0), 6,7 (0) и 11,8 (0).

Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита — 20,8 (0), 10,7 (0) и 21,1 (0).

Со стороны глаз: повышенное слезоотделение — 12,5 (0), 5,3 (0) и 7,9 (0).

Со стороны психики: бессонница — 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0).

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ — 6,9 (0), 2,7 (0) и 10,5 (3,9).

Отдельные побочные реакции, возникавшие в третьем исследовании с частотой <10% у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, приведены ниже. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке, что и для побочных реакций, возникавших с частотой ≥10%, — пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел; пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и пациенты, получавшие пертузумаб в комбинации с TCH.

Со стороны кожи и подкожных тканей: поражения ногтей — 9,7; 6,7 и 9,2; паронихия — 0; 1,3 и 1,3; зуд — 2,8; 4 и 3,9.

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 8,3; 4 и 2,6; назофарингиты — 6,9; 6,7 и 7,9.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот — 1,4; 0 и 0.

Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца — 5,6; 4 и 2,6, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка — 2,7; 0 и 0.

Иммуногенность

Как и другие терапевтические белки, пертузумаб может вызвать иммунный ответ на его введение.

В первом исследовании пациенты были протестированы на наличие антител к пертузумабу в нескольких временных точках. Приблизительно у 2,8% пациентов (11 из 386), получавших пертузумаб, и у 6,2% пациентов (23 из 372) из группы, получавших плацебо, были обнаружены антитела к пертузумабу. Ни у одного из этих 34 пациентов не было обнаружено безусловной связи между возникновением анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности с выявлением антитерапевтических антител. Присутствие пертузумаба в сыворотке пациента на ожидаемом в момент забора образцов уровне может служить помехой для определения антител к нему. Кроме того, тестирование может дать результат на антитела к трастузумабу. В результате этого полученные данные не отражают реальной картины развития антител к престузумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того, на получение положительных результатов тестирования могут влиять некоторые факторы, такие как обращение с пробами, время сбора проб, влияние других ЛС, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев возникновения антител к пертузумабу со случаями возникновения антител к другим ЛС может вводить в заблуждение.

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено.

Совместимость

Пертузумаб несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Пертузумаб следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида. Пертузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими ЛС.

Раствор пертузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, ПЭ и других полиолефинов.

Максимальная переносимая доза пертузумаба не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.