Прегабалин (МНН)

Фармакодинамика

Механизм действия

Было установлено, что прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (α2-δ-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС, необратимо замещая ³Н-габапентин. Предполагается, что такое связывание может способствовать проявлению его анальгетического и противосудорожного эффектов.

Нейропатическая боль

Эффективность прегабалина отмечена у пациентов с диабетической нейропатией и постгерпетической невралгией.

Установлено, что при приеме прегабалина курсами до 13 нед по 2 раза в сутки и до 8 нед по 3 раза в сутки в целом риск развития побочных эффектов и эффективность при приеме по 2 или 3 раза в сутки одинаковы.

При приеме курсом продолжительностью до 13 нед боль уменьшалась в течение 1-й нед, а эффект сохранялся до конца лечения.

Отмечалось уменьшение индекса боли на 50% у 35% пациентов, получавших прегабалин, и 18% пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, эффект такого снижения боли отмечался у 33% больных группы прегабалина и 18% больных группы плацебо. У 48% пациентов, принимавших прегабалин, и 16% пациентов, принимавших плацебо, возникала сонливость.

Фибромиалгия

Выраженное снижение болевой симптоматики, связанной с фибромиалгией, отмечается при применении прегабалина в дозах от 300 до 600 мг/сут. Эффективность доз 450 и 600 мг/сут сравнима, однако переносимость 600 мг/сут обычно хуже.

Также применение прегабалина связано с заметным улучшением функциональной активности пациентов и снижением выраженности нарушений сна. Применение прегабалина в дозе 600 мг/сут приводило к более выраженному улучшению сна по сравнению с дозой 300–450 мг/сут.

Эпилепсия

При приеме прегабалина в течение 12 нед по 2 или 3 раза в сутки риск развития побочных эффектов и эффективность прегабалина при этих режимах дозирования одинаковы. Уменьшение частоты судорог начиналось в течение 1-й нед.

Монотерапия (у недавно диагностированных пациентов). В контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 56 нед при приеме 2 раза в сутки прегабалин достигал сопоставимой эффективности с ламотриджином на основании конечного показателя 6-месячного отсутствия приступов. Прегабалин и ламотриджин имели аналогичную безопасность и хорошую переносимость.

Генерализованное тревожное расстройство

Уменьшение симптоматики генерализованного тревожного расстройства отмечается на 1-й нед лечения. При применении в течение 8 нед у 52% пациентов, получавших прегабалин, и 38% пациентов, получавших плацебо, отмечалось 50% уменьшение симптоматики по шкале тревожности Гамильтона (НАМ-А).

В клинических исследованиях у пациентов, постоянно получавших прегабалин, побочные реакции со стороны органа зрения (такие как затуманивание зрения, снижение остроты зрения, изменения полей зрения) отмечались чаще (за исключением изменений глазного дна), чем у пациентов, получавших плацебо.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики прегабалина в равновесном состоянии у здоровых добровольцев, у больных эпилепсией, получавших противоэпилептическую терапию, и пациентов, получавших прегабалин по поводу хронических болевых синдромов, были аналогичны.

Всасывание. Прегабалин быстро всасывается натощак. Cmax достигается через 1 ч как при однократном, так и повторном применении. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет ≥90% и не зависит от дозы. При повторном применении Css достигается через 24–48 ч. При применении прегабалина после приема пищи Cmax снижается примерно на 25–30%, а Tmax увеличивается приблизительно до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимое влияние на общее всасывание прегабалина.

Распределение. Кажущийся Vd прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы. В исследованиях у животных отмечали, что прегабалин проникает через ГЭБ у мышей, крыс и обезьян. Также было показано, что прегабалин может проходить через плаценту и обнаруживаться в молоке у крыс во время лактации.

Метаболизм. Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98% радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля N-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0,9% от дозы. Не отмечены признаки рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение. Прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде. Средний T1/2 составляет 6,3 ч. Клиренс прегабалина из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. Нарушение функции почек). У больных с нарушенной функцией почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, необходима коррекция дозы.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая (<20%). Фармакокинетику прегабалина при повторном применении можно предсказать на основании данных приема однократной дозы. Следовательно, необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина нет.

Фармакокинетика в особых группах

Пол. Пол пациента не оказывает клинически значимое влияние на концентрацию прегабалина в плазме.

Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Учитывая, что прегабалин в основном выводится почками, у больных с нарушенной функцией почек рекомендуется снизить дозу прегабалина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрация прегабалина в плазме снижается примерно на 50%), после гемодиализа необходимо назначить дополнительную дозу.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика прегабалина у пациентов с нарушением функции печени специально не изучалась. Прегабалин практически не подвергается метаболизму и выводится в основном в неизмененном виде с мочой, поэтому нарушение функции печени не должно существенно изменять концентрации прегабалина в плазме.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение клиренса креатинина. Пожилым людям с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы.

Гиперчувствительность; детский и подростковый возраст до 17 лет включительно (нет данных по применению).

Адекватных данных о применении прегабалина у беременных женщин нет.

При применении у животных прегабалин оказывал токсическое действие на репродуктивную функцию. В связи с этим прегабалин можно применять при беременности только в том случае, если польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. При лечении прегабалином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Прегабалин выводится с грудным молоком. Так как безопасность применения прегабалина у новорожденных неизвестна, во время лечения не рекомендуется грудное вскармливание. Следует прекратить грудное вскармливание или отменить терапию прегабалином, принимая во внимание необходимость терапии для матери и грудного вскармливания для новорожденного.

Репродуктивная функция. Нет клинических данных относительно влияния прегабалина на репродуктивную функцию женщин.

В ходе клинического исследования влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые добровольцы мужского пола получали дозу прегабалина 600 мг/сут. После 3-месячного лечения влияния на подвижность сперматозоидов не обнаружено.

Исследование фертильности продемонстрировало наличие негативного влияния на репродуктивную функцию самок крыс и репродуктивную функцию и развитие самцов крыс. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

На основании имеющегося опыта клинического применения прегабалина у более чем 12000 пациентов, наиболее распространенными нежелательными явлениями были головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкими или умеренными. Во всех контролируемых исследованиях частота отмены из-за побочных реакций составила 14% среди пациентов, получавших прегабалин, и 7% среди пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, требовавшими прекращения лечения, были головокружение (4%) и сонливость (3%), в зависимости от их субъективной переносимости. Другие побочные эффекты, также приводящие к отмене прегабалина: атаксия, спутанность сознания, астения, нарушение внимания, нечеткость зрения, нарушение координации, периферические отеки.

Также отмечались нежелательные реакции, возникающие после отмены прегабалина: бессонница, головная боль, тошнота, тревога, гриппоподобный синдром, судороги, повышенная возбудимость, депрессия, боль, гипергидроз и диарея.

На фоне терапии центральной нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга, наблюдается увеличение частоты побочных реакций в целом, а также побочных реакций со стороны ЦНС, в особенности сонливости.

Ниже приведены все побочные реакции, которые возникали чаще, чем при применении плацебо, и наблюдавшиеся более чем у 1 пациента: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (<1/1000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным) и распределены по системно-органным классам. В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Перечисленные побочные реакции также могут быть связаны с течением основного заболевания и/или сопутствующим применением других ЛС.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включенные в перечень ниже, выделены курсивом.

Инфекции и инвазии: часто — назофарингит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек, аллергические реакции.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — повышение аппетита; нечасто — потеря аппетита, гипогликемия.

Со стороны психики: часто — эйфория, спутанность сознания, раздражительность, снижение либидо, дезориентация, бессонница, панические атаки, депрессия, апатия; нечасто — галлюцинации, возбуждение, беспокойство, подавленное настроение, агрессивность, приподнятое настроение, изменения настроения, деперсонализация, трудности в подборе слов, тревожные сновидения, повышение либидо, аноргазмия, усиление бессонницы; редко — расторможенность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, сонливость, головная боль; часто — атаксия, нарушение координации, тремор, амнезия, дизартрия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезия, гипестезия, седативный эффект, нарушение равновесия, летаргия, агевзия; нечасто — обморок, миоклония, психомоторная гиперактивность, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушение речи, гипорефлексия, гиперестезия, чувство жжения, околоротовая парестезия, миоклонус, потеря сознания, когнитивные нарушения; редко — патологическое оцепенение, гипокинезия, паросмия, дисграфия, судороги.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, диплопия; нечасто — нарушение зрения, отечность глаз, утрата периферического зрения, дефект поля зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, сухость глаз, повышенное слезоотделение, раздражение слизистой оболочки глаз; редко — осциллопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, страбизм, усиление яркости зрительного восприятия, кератит, потеря зрения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго; нечасто — гиперакузия.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, AV-блокада I степени, синусовая брадикардия, ХСН; редко — синусовая тахикардия, удлинение интервала QT, синусовая аритмия.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы, гиперемия кожи, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сухость слизистой оболочки полости носа; нечасто — одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринит, кашель, храп; редко — чувство стеснения в горле, отек легких.

Со стороны ЖКТ: часто — рвота, сухость во рту, запор, метеоризм, вздутие живота, тошнота, диарея; нечасто — ГЭРБ, избыточное слюноотделение, гипестезия слизистой оболочки полости рта; редко — асцит, панкреатит, дисфагия, отек языка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — папулезная сыпь, гипергидроз, крапивница, отек лица, кожный зуд; редко — синдром Стивенса-Джонсона, холодный пот.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — подергивания мышц, артралгия, боль в конечностях, боль в спине, спазм в шейном отделе; нечасто — опухание суставов, судороги мышц, миалгия, боль в шее, скованность мышц; редко — рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — недержание мочи, дизурия; редко — почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — боль в области молочных желез, эректильная дисфункция; нечасто — задержка эякуляции, сексуальная дисфункция, дисменорея; редко — аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — нарушение походки, ощущение опьянения, повышенная утомляемость, периферические отеки, плохое самочувствие; нечасто — генерализованный отек, ощущение стеснения в груди, астения, жажда, боль, гипертермия, озноб, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела, повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто — повышение уровня КФК в крови, повышение уровня АЛТ, АСТ, снижение количества тромбоцитов, повышение концентрации глюкозы в крови, снижение содержания калия в крови, снижение массы тела; редко — снижение уровня лейкоцитов в крови.

У некоторых пациентов наблюдались симптомы отмены после прекращения кратко- или долгосрочного лечения прегабалином. Сообщалось о таких явлениях, как бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, судороги, повышенная возбудимость, депрессия, боль, гипергидроз и головокружение, указывающих на физическую зависимость. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом лечения. Наблюдения показывают, что в случае отмены длительного лечения прегабалином частота и тяжесть симптомов отмены могут зависеть от дозы.

Поскольку прегабалин преимущественно выводится в неизмененном виде с мочой, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (менее 2% дозы выделяется с мочой в виде метаболитов), не ингибирует in vitro метаболизм других ЛС и не связывается с белками плазмы крови, то маловероятно, что прегабалин может вступать в фармакокинетическое взаимодействие.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ. В исследованиях in vivo не наблюдалось значимое клиническое фармакокинетическое взаимодействие прегабалина с фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном и этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимое влияние на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и/или этинилэстрадиол. Одновременное применение прегабалина с пероральными контрацептивами, содержащими норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на равновесную фармакокинетику обоих ЛС.

ЛС, влияющие на ЦНС. Прегабалин может усилить действие этанола и лоразепама. В контролируемых клинических исследованиях одновременное применение многократных пероральных доз прегабалина с оксикодоном, лоразепамом или этанолом не приводило к клинически значимому влиянию на дыхание. После выхода прегабалина на рынок сообщалось о возникновении дыхательной недостаточности и комы у пациентов, принимавших его вместе с другими ЛС, угнетающими функцию ЦНС. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушение когнитивных и основных двигательных функций, вызванные применением оксикодона.

Влияние на ЖКТ. Также сообщалось об отрицательном влиянии прегабалина на функции ЖКТ (в т.ч. развитие кишечной непроходимости, паралитического илеуса, запора) при одновременном применении с ЛС, вызывающими запор (такими как опиоиды, см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие у пациентов пожилого возраста. Специальные исследования фармакодинамического взаимодействия с участием добровольцев пожилого возраста не проводились.

Симптомы: при передозировке (до 15 г) других (не описанных выше) нежелательных реакций зарегистрировано не было. В ходе постмаркетингового применения наиболее частыми нежелательными явлениями, развивавшимися при передозировке прегабалина, являлись аффективные расстройства, сонливость, спутанность сознания, депрессия, ажитация и беспокойство, имеются сообщения о случаях развития комы.

Лечение: промывание желудка, поддерживающее лечение и при необходимости — гемодиализ.