Ропинирол (МНН)

Селективный неэрголиновый агонист дофаминовых D₂ и D₃-рецепторов. Возможный механизм действия при лечении болезни Паркинсона связан со стимулирующим влиянием на постсинаптические D₂-рецепторы базальных ядер мозга (хвостатое ядро/скорлупа). На моделях болезни Паркинсона у животных показано, что ропинирол улучшает двигательные функции. В частности, ослабляет двигательный дефицит, вызванный повреждением восходящего нигростриарного дофаминергического пути нейротоксином МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин).

Компенсируя дефицит дофамина, ропинирол уменьшает степень гиподинамии, ригидности и тремора, которые являются симптомами паркинсонизма. Ропинирол усиливает эффекты леводопы, включая контроль частоты феномена «включения/выключения» и эффект «конца дозы», связанные с длительной терапией препаратами леводопы, и позволяет уменьшать суточную дозу леводопы. Ропинирол оказывает также действие на уровне гипоталамуса и гипофиза, ингибируя секрецию пролактина.

Фармакокинетика

Абсорбция. В клинических исследованиях ропинирола в форме таблеток немедленного высвобождения было показано, что 88% радиоактивно меченого вещества обнаруживается в моче, абсолютная биодоступность — 45–55% (эффект «первого прохождения» через печень). Относительная биодоступность ропинирола в форме таблеток замедленного высвобождения по сравнению с ропиниролом в форме таблеток немедленного высвобождения составляет примерно 100%. В исследовании однократной дозы ропинирола в форме таблеток замедленного высвобождения у здоровых добровольцев показано, что при приеме пищи, богатой жирами, AUC увеличивается примерно на 30% и Cmax — примерно на 44%. В исследовании многократных доз у пациентов с болезнью Паркинсона богатая жирами пища повышает AUC примерно на 20% и Cmax — примерно на 44%, Tmax — на 3 ч. Сss достигается в течение 4 дней.

Распределение. Ропинирол хорошо распределяется по тканям организма, кажущийся Vd составляет 7,5 л/кг. Связывание с белками плазмы — до 40%, соотношение кровь/плазма — 1:1.

Метаболизм. Ропинирол экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. В исследованиях in vitro показано, что ропинирол метаболизируется главным образом изоферментом CYP1A2 цитохрома P450 (Известно, что этот изофермент индуцируют курение и омепразол; ингибируют — флувоксамин, мексилетин, такие «старые» фторхинолоны, как ципрофлоксацин, норфлоксацин).

Выведение. Клиренс ропинирола после приема внутрь — 47 л/ч, T1/2 — примерно 6 ч. Выводится почками в виде метаболитов, менее 10% — в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст.Клиренс ропинирола после приема внутрь снижается приблизительно на 15% у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами (коррекция дозы не требуется).

Пол.У женщин и мужчин значения клиренса сходны.

Раса.Не отмечено изменений фармакокинетики ропинирола в зависимости от расовой принадлежности.

Нарушение функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика ропинирола не изменяется у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Использование ропинирола у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не оценивалось.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика ропинирола у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. У таких пациентов может отмечаться более высокий плазменный уровень и более низкий клиренс ропинирола, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические исследования

Эффективность ропинирола в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения была продемонстрирована в двух рандомизированных двойных слепых мультицентровых клинических испытаниях у пациентов с ранней и развернутой стадиями болезни Паркинсона. В одном исследовании была проведена оценка эффективности и безопасности ропинирола по сравнению с плацебо, как дополнения к терапии леводопой, у пациентов с развернутой стадией заболевания, находящихся на сопутствующей терапии леводопой (n=393). Во второе исследование были включены пациенты с ранней стадией заболевания, не получавшие леводопу (n=161).

Гиперчувствительность.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Ропинирол ингибирует секрецию пролактина у человека и потенциально может ингибировать лактацию. Исследования на животных показали, что ропинирол и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, экскретируется ли ропинирол в грудное молоко человека.

Поскольку многие препараты экскретируются с молоком женщины и возможно серьезное негативное влияние ропинирола на младенца, следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отказе от приема ропинирола (учитывая степень необходимости данного лекарства для матери).

Исследование у пациентов с развернутой стадией болезни Паркинсона, находящихся на сопутствующей терапии леводопой.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами (≥5% и превосходящими по частоте плацебо) у пациентов, получавших ропинирол в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения, при проведении 24-недельного исследования были: дискинезия, тошнота, головокружение, галлюцинации, сонливость, боль/дискомфорт в животе, ортостатическая гипотензия.

Примерно 6% из 202 пациентов, получавших ропинирол в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо: 5% из 191 пациента. Побочным эффектом, наиболее часто приводящим к отказу от лечения ропиниролом, были галлюцинации (2%).

В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов, получавших ропинирол в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения, и превышающие по частоте плацебо.

Таблица

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях при лечении больных с развернутой стадией болезни Паркинсона (при сопутствующей терапии леводопой)

Исследование у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона (без сопутствующей терапии леводопой).

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами (≥5% и превосходящими по частоте плацебо) у пациентов, получавших ропинирол в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения, при проведении 36-недельного исследования были: тошнота (19%), сонливость (11%), боль/дискомфорт в животе (7%), головокружение (6%), головная боль (6%), запор (5%).

Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Подобным образом приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.

В исследованиях in vitro показано, что ропинирол метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP1A2 цитохрома Р450. Соответственно ингибирование (например, такими ЛС как ципрофлоксацин, флувоксамин) или индукция (например, омепразолом или курением) изофермента CYP1A2 могут изменять клиренс ропинирола. В связи с этим в случае окончания или начала лечения сильными индукторами или ингибиторами CYP1A2 при терапии ропиниролом может понадобиться корректировка его дозы.

Ципрофлоксацин. Совместное применение ципрофлоксацина — ингибитора CYP1A2 (500 мг дважды в день) и ропинирола в виде таблеток немедленного высвобождения (2 мг 3 раза в день) приводит к увеличению Cmax и AUC ропинирола приблизительно на 60% и 84% соответственно (n=12 пациентов).

Курение сигарет, по-видимому, увеличивает клиренс ропинирола, т.к. известно, что курение стимулирует этот изофермент.

Леводопа. Совместное применение комбинации карбидопа+леводопа (10/100 мг дважды в день) с ропиниролом (2 мг 3 раза в день) не влияло на равновесную фармакокинетику ропинирола (n=28 пациентов). Пероральное применение ропинирола (2 мг 3 раза в день) приводило к увеличению значения равновесной Cmax леводопы на 20%, но не влияло на AUC (n=23 пациента).

Дигоксин.Совместное применение ропинирола (2 мг 3 раза в день) с дигоксином (0,125 мг–0,25 мг 1 раз в сутки ежедневно) не влияло на равновесную фармакокинетику дигоксина (n=10 пациентов).

Теофиллин.Фармакокинетическое исследование лекарственного взаимодействия у 12 пациентов с болезнью Паркинсона показало, что применение теофиллина, являющегося субстратом изофермента CYP1А2 (300 мг дважды в день) и ропинирола (2 мг 3 раза в день) не изменяло фармакокинетику ропинирола в равновесном состоянии. Ропинирол (2 мг 3 раза в день) не влиял на фармакокинетику теофиллина (5 мг/кг в/в).

Эстрогены. Популяционный фармакокинетический анализ выявил, что эстрогены в высоких дозах (обычно применяемые при заместительной гормональной терапии — ЗГТ) снижают оральный клиренс ропинирола примерно на 35% (n=16 пациентов). У пациентов, получавших ЗГТ до начала лечения ропиниролом корректировка его дозы не требуется, но доза ропинирола должна быть скорректирована в случае начала или прекращения ЗГТ на фоне лечения ропиниролом.

Антагонисты дофамина.Поскольку ропинирол является агонистом дофамина, возможно, что антагонисты дофамина, такие как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) или метоклопрамид могут уменьшать эффективность ропинирола (следует избегать одновременного назначения).

Популяционный анализ показал, что обычно назначаемые ЛС, такие как селегилин, амантадин, трициклические антидепрессанты, бензодиазепины, ибупрофен, тиазиды, антигистаминные и антихолинергические средства, не влияют на оральный клиренс ропинирола.

Симптомы: при приеме более 24 мг/сут — в основном обусловлены дофаминергической активностью (тошнота, головокружение), а также зрительные галлюцинации, гипергидроз, клаустрофобия, хорея, сильное сердцебиение, астения, ночные кошмары, рвота, сонливость. Кроме того, при приеме менее 24 мг/сут (или если доза неизвестна) наблюдались рвота, кашель, усталость, обморок, в т.ч. вазовагальный, дискинезия, ажитация, боль в груди, ортостатическая гипотензия, сонливость, состояние спутанности сознания.

Лечение: применение антагонистов дофамина, таких как нейролептики или метоклопрамид, поддерживающая терапия.