Выберите город
Вернуться
Добавить аптеку

Руфинамид (МНН)

Описание
Фармакотерапевтическая группа:
Противоэпилептические средства
Нозологическая классификация (МКБ-10):
G40.4 Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов

Подробное описание

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия. Руфинамид является противоэпилептическим ЛС, механизм действия которого обусловлен регулированием активности натриевых каналов за счет продления их неактивного состояния. Руфинамид проявляет противоэпилептическую активность на различных моделях эпилепсии на животных.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность руфинамида была установлена в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования при приеме в дозах до 45 мг/кг/сут в течение 84 дней у 139 пациентов с адекватно не контролируемыми эпилептическими приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и дроп-атаки). Пациенты обоего пола в возрасте от 4 до 30 лет включались в исследование при условии приема сопутствующих (от одного до трех) противоэпилептических препаратов (ПЭП), а также при наличии не менее 90 эпилептических приступов в месяц.

Клинически значимое улучшение наблюдалось по всем трем первичным критериям эффективности: снижение общей частоты приступов за 28 дней (на 35,8% в группе руфинамида против 1,6% в контрольной группе), снижение частоты тонико-клонических приступов (на 42,9% в группе руфинамида против 2,2% в контрольной группе) и улучшение глобальной оценки тяжести приступов (на 32,2% в группе руфинамида против 14,5% в контрольной группе).

Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование продемонстрировало, что уменьшение общей частоты приступов, а также частоты тонико-клонических приступов, улучшение глобальной оценки тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов зависело от концентрации руфинамида в плазме крови.

Фармакокинетика

Всасывание. Cmax руфинамида в плазме крови достигалась примерно через 6 ч после его приема. У здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией, как натощак, так и после приема пищи, Cmax руфинамида в плазме крови и AUC не повышались строго пропорционально увеличению дозы, вероятно, вследствие дозолимитирующей абсорбции. После однократного приема руфинамида пища повышала биодоступность (AUC) руфинамида примерно на 34%, а Cmax — на 56%.

Распределение. Связывание руфинамида с белками сыворотки крови in vitro составляло 34%. При этом примерно 80% руфинамида связывалось альбумином. Это указывает на минимальный риск лекарственного взаимодействия путем вытеснения из связи с белками при применении с другими ЛС. Руфинамид в равной степени распределялся в плазме крови и эритроцитах.

RxList.com

Всасывание, распределение и метаболизм. Руфинамид хорошо всасывается после приема внутрь. Однако скорость абсорбции относительно медленная, и степень абсорбции снижается с увеличением дозы. Фармакокинетика не изменяется при применении многократных доз. Бóльшая часть руфинамида метаболизируется с образованием основного метаболита путем ферментативного гидролиза карбоксамидной группы до производного карбоновой кислоты. Этот метаболический путь не является цитохром-Р450-зависимым. Активные метаболиты неизвестны. T1/2 руфинамида из плазмы — примерно 6–10 ч.

После приема внутрь Tmaxсоставляло 4–6 ч как при приеме пищи, так и натощак. Биодоступность руфинамида уменьшалась с увеличением дозы после приема однократной и многократных доз. На основании выведения с мочой, степень абсорбции составляла по крайней мере 85% после перорального приема разовой дозы руфинамида в виде таблеток 600 мг после приема пищи.

Фармакокинетика при многократном приеме может быть предсказана на основе данных однократной дозы как для руфинамида, так и для его метаболита. При частоте приема каждые 12 ч и T1/2 6–10 ч ожидается наблюдаемое значение Cmax приблизительно в 2–3 раза выше Cmax после приема однократной дозы.

Только небольшая доля руфинамида (34%) связана с белками сыворотки крови человека, преимущественно с альбумином (27%), указывая на небольшой риск лекарственного взаимодействия путем вытеснения из связи с белками при применении других ЛС. Руфинамид равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой. Кажущийся Vd зависит от дозы и площади поверхности тела и составляет приблизительно 50 л при дозе 3200 мг в день.

Метаболизм. Руфинамид практически полностью метаболизируется в организме. Основным путем метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм руфинамида в незначительной степени. Нельзя полностью исключить формирование небольших количеств конъюгатов с глутатионом.

Способность действовать in vitro как конкурентный или необратимый ингибитор следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или CYP4A9/11-2 — была выражена у руфинамида незначительно или отсутствовала вовсе.

RxList.com

Метаболизм. Руфинамид экстенсивно метаболизируется, но не имеет активных метаболитов. После применения радиоактивно меченной дозы в моче было обнаружено менее чем 2% руфинамида в неизмененном виде. Основным путем биотрансформации является опосредованный карбоксилэстеразой гидролиз карбоксамидной группы до кислотного производного CGP 47292. В моче было обнаружено незначительное количество дополнительных метаболитов, которые представляются ацил-глюкуронидами CGP 47292. Не отмечено вовлеченности окислительного ферментативного цитохром-Р450-зависимого пути или глутатиона в процесс биотрансформации.

Руфинамид — слабый ингибитор CYP2E1. Он не показал значительное ингибирование других CYP-изоферментов. Руфинамид является слабым индуктором CYP3A4.

В исследовании in vitro руфинамид не показал значительное ингибирование P-gp.

Выведение. T1/2 из плазмы крови составляет примерно 6–10 ч у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. При приеме 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом руфинамид кумулируется до концентрации, которая прогнозируется его T1/2, демонстрируя независимость фармакокинетики от времени (т.е. автоиндукция метаболизма отсутствует).

Радиоизотопные исследования у трех здоровых добровольцев показали, что руфинамид был основным радиоактивным компонентом в плазме крови (80%), а содержание метаболита CGP 47292 составило 15%. Почечная экскреция была основным путем выведения активного вещества (примерно 84,7% от принятой дозы руфинамида).

RxList.com

Элиминация/выведение. Почечная экскреция — преобладающий путь элиминации, на который приходилось 85% дозы, в соответствии с исследованиями при введении радиоактивной метки. Из метаболитов, идентифицированных в моче, по меньшей мере 66% дозы руфинамида было выведено в виде кислотного метаболита CGP 47292; 2% дозы экскретировалось в виде руфинамида.

T1/2 из плазмы составляло приблизительно 6–10 ч у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Линейность/нелинейность. Биодоступность руфинамида зависит от дозы. По мере увеличения дозы руфинамида его биодоступность снижается.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние пола. Популяционное фармакокинетическое моделирование использовалось для оценки влияния пола на параметры фармакокинетики руфинамида. Результаты этого исследования показали, что пол не оказывает клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики руфинамида.

Почечная недостаточность. Параметры фармакокинетики руфинамида в однократной дозе 400 мг не менялись у пациентов с хронической и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с этими параметрами у здоровых добровольцев. Однако концентрации руфинамида в плазме крови снижались примерно на 30% при проведении сеанса гемодиализа после приема руфинамида. Таким образом, гемодиализ можно использовать при передозировке руфинамида (см. «Передозировка»).

Печеночная недостаточность. Исследования руфинамида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поэтому пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью назначать руфинамид не рекомендуется, а при легкой и умеренной степени печеночной недостаточности руфинамид применяют с осторожностью.

Дети. Клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых. Это различие связано с массой тела. Исследования руфинамида у новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 2 лет не проводились.

Пожилые пациенты. При сравнении параметров фармакокинетики руфинамида у пожилых и молодых здоровых добровольцев существенных различий выявлено не было.

RxList.com

Возраст

Педиатрия. По данным популяционного анализа, у 115 пациентов, в т.ч. 85 педиатрических больных (24 пациента в возрасте от 1 года до 3 лет, 40 пациентов в возрасте от 4 до 11 лет и 21 пациент в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика руфинамида была сходной во всех возрастных группах.

Пожилой возраст. В исследовании фармакокинетики руфинамида при однократной дозе (400 мг) и многократных дозах (800 мг в день в течение 6 дней) у 8 пожилых здоровых добровольцев (65–80 лет) и 7 здоровых более молодых добровольцев (18–45 лет) не было обнаружено существенных различий фармакокинетики руфинамида, связанных с возрастом.

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что у женщин кажущийся клиренс руфинамида на 6–14% ниже, чем у мужчин. Этот эффект не является клинически значимым.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований свидетельствует о том, что не наблюдалось различий в значениях клиренса или Vd руфинамида между представителями негроидной и европеоидной расы после внесения поправки на массу тела. Информацию относительно других рас не удалось получить из-за меньшего числа пациентов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика руфинамида у 9 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) была схожа с таковой у здоровых испытуемых. У пациентов, находящихся на диализе, через 3 ч после применения руфинамида AUC и Сmax снижались на 29 и 16% соответственно.

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях in vitro показано, что способность руфинамида ингибировать большинство изоферментов цитохрома P450 в клинически значимых концентрациях незначительна или отсутствует; слабо выражена способность ингибировать CYP2E1. Плазменные уровни ЛС, которые являются субстратами CYP2E1 (например хлорзоксазон), могут повышаться в присутствии руфинамида, но это не было исследовано.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс руфинамида снижался вальпроатами. У педиатрических пациентов применение вальпроата может привести к повышенным уровням руфинамида вплоть до 70% (см. «Взаимодействие»).

По данным исследований лекарственного взаимодействия in vivo с триазоламом и пероральными контрацептивами, руфинамид — слабый индуктор изофермента CYP3A4 — может уменьшать экспозицию ЛС, которые являются субстратами CYP3A4.

Совместное применение и предварительный прием руфинамида (400 мг 2 раза в день) с триазоламом приводили к снижению AUC триазолама — субстрата CYP3A4 — на 37% и Cmax — на 23% соответственно (см. «Взаимодействие»).

Совместное применение руфинамида (800 мг 2 раза в день в течение 14 дней) и комбинации норэтиндрон + этинилэстрадиол приводило к среднему снижению AUC0–24 этинилэстрадиола на 22% и Cmax на 31%, AUC0–24 норэтиндрона на 14% и Cmax на 18% соответственно. Клиническое значение этого снижения неизвестно (см. «Взаимодействие»).

Руфинамид метаболизируется карбоксилэстеразами. ЛС, которые способны индуцировать активность карбоксилэстераз, могут увеличивать клиренс руфинамида. Индукторы широкого спектра действия, такие как карбамазепин и фенобарбитал, могут оказывать незначительный эффект на метаболизм руфинамида путем этого механизма. ЛС, которые являются ингибиторами карбоксилэстераз, могут снизить метаболизм руфинамида.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к производным триазола; детский возраст до 4 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют), тяжелая печеночная недостаточность (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют), период грудного вскармливания.

RxList.com

Пациенты с синдромом укороченного интервала QT (см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Риски, связанные с эпилепсией и противоэпилептическими ЛС в целом. Частота возникновения пороков развития у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, в 2–3 раза выше, чем в общей популяции (частота пороков»3%). Частота пороков развития у детей увеличивалась у пациенток, получавших комбинированную терапию; однако не установлена степень взаимосвязи терапии и/или заболевания с возникновением таких пороков.

Более того, эффективная противоэпилептическая терапия не должна прерываться, т.к. обострение заболевания губительно как для матери, так и для плода.

Риски, связанные с руфинамидом. Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенное воздействие, но обнаружили фетотоксичность, вызванную токсическим влиянием руфинамида на организм беременной самки. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Клинические данные о применении руфинамида во время беременности отсутствуют.

Учитывая эти данные, руфинамид применяют во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения руфинамидом. Врачу следует удостовериться в том, что пациентка использует подходящие методы контрацепции, а при применении пероральных контрацептивов — в том, что дозы их компонентов являются адекватными при данной клинической ситуации.

Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии.

Неизвестно, выделяется ли руфинамид в грудное молоко человека. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью руфинамида.

Фертильность. Данные о влиянии руфинамида на фертильность отсутствуют.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования у беременных женщин не проведены. Применение руфинамида при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Руфинамид оказывает неблагоприятное воздействие на внутриутробное развитие при пероральном введении в клинически значимых дозах беременным самкам животных.

Руфинамид вероятнее всего экскретируется в молоко женщин. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении кормления грудью или отказе от лечения руфинамидом, принимая во внимание важность ЛС для матери.

Нарушение фертильности. Пероральное введение руфинамида (дозы 20, 60, 200 и 600 мг/кг/сут) самцам и самкам крыс до спаривания, на всем протяжении спаривания и самкам до 6-го дня беременности приводило к нарушению фертильности (снижался процент зачатия и спаривания, показателей фертильности; снижалось число желтых тел, имплантаций и живых эмбрионов; повышались предимплантационные потери; снижалось количество и подвижность сперматозоидов) при всех исследуемых дозах. Таким образом, доза, не оказывающая эффект, не установлена. Наименьшая тестируемая доза была ассоциирована с плазменной AUC»0,2 раза выше плазменной AUC человека при МРДЧ.

Побочные действия

Клиническая программа разработки руфинамида включала более 1900 пациентов с различными типами эпилепсии. Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, головокружение, повышенная утомляемость и сонливость. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто были сонливость и рвота. Нежелательные реакции были в основном легкой или умеренной степени тяжести. Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований, отмечались в 8,2% случаев у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, получавших руфинамид, и в 0% случаев — у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене руфинамида, были сыпь и рвота.

По результатам двойного слепого исследования, нежелательные реакции у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, наблюдаемые чаще среди пациентов, принимавших руфинамид, чем в группе плацебо, приведены ниже и распределены по классам систем и органов в соответствии с классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) по частоте.

Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — пневмония, грипп, назофарингит, инфекция уха, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия, расстройство пищевого поведения, снижение аппетита.

Нарушения психики: часто — тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — эпилептический статус, судороги, нарушение координации, нистагм, психомоторная гиперактивность, тремор.

Со стороны органа зрения: часто — диплопия, нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; часто — боль в верхней части живота, запор, диспепсия, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, акне.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — олигоменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:очень часто — утомляемость; часто — нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — травма головы, контузия.

RxList.com

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинического исследования ЛС, не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.

Побочные реакции у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 3 до 17 лет

В объединенных двойных слепых исследованиях дополнительной терапии у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 3 до 17 лет наиболее распространенными (≥10%) побочными реакциями у больных, получавших руфинамид, при всех изучаемых дозах (от 200 до 3200 мг в день) с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо, отмечались головная боль, головокружение, усталость, сонливость и тошнота.

Ниже перечислены неблагоприятные реакции, которые были отмечены по крайней мере у 3% педиатрических больных (в возрасте от 3 до менее чем 17 лет) с эпилепсией, получавших руфинамид в контролируемых исследованиях дополнительной терапии, и были численно более частыми у пациентов, получавших руфинамид, чем у пациентов, получавших плацебо.

При целевой дозе 45 мг/кг/сут в качестве дополнительной терапии у педиатрических больных (в возрасте от 3 до менее чем 17 лет) наиболее распространенными (≥3%) побочными реакциями руфинамида с частотой большей, чем плацебо, были сонливость, рвота и головная боль.

Побочные реакции у педиатрических больных (в возрасте от 3 до менее чем 17 лет) в объединенных двойных слепых испытаниях дополнительной терапии

Рядом с названием указана частота встречаемости побочного эффекта руфинамида (N=187) в процентах, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=182).

Сонливость 17% (9%), рвота 17% (7%), головная боль 16% (8%), усталость 9% (8%), головокружение 8% (6%), тошнота 7% (3%), грипп 5% (4%), назофарингит 5% (3%), снижение аппетита 5% (2%), сыпь 4% (2%), атаксия 4% (1%), диплопия 4% (1%), бронхит 3% (2%), синусит 3% (2%), психомоторная гиперактивность 3% (1%), боль в верхней части живота 3% (2%), агрессивность 3% (2%), инфекция уха 3% (1%), нарушение внимания 3% (1%), зуд 3% (0%).

Далее приведены побочные реакции, которые наблюдались по крайней мере у 3% взрослых пациентов с эпилепсией, получавших руфинамид (до 3200 мг в день) в качестве дополнительной терапии в контролируемых исследованиях, и численно чаще у пациентов, получавших руфинамид, чем у пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях либо руфинамид, либо плацебо были добавлены к текущей противоэпилептической терапии.

При всех исследованных дозах до 3200 мг/сут, применявшихся в качестве дополнительной терапии у взрослых, наиболее распространенными (≥3%) побочными реакциями и с бóльшим увеличением по частоте по сравнению с плацебо при приеме руфинамида были головокружение, усталость, тошнота, диплопия, нечеткость зрения и атаксия.

Побочные реакции у взрослых в объединенных двойных слепых испытаниях дополнительной терапии

Рядом с названием указана частота встречаемости побочного эффекта руфинамида (N=823) в процентах, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=376).

Головная боль 27% (26%), головокружение 19% (12%), усталость 16% (10%), тошнота 12% (9%), сонливость 11% (9%), диплопия 9% (3%), тремор 6% (5%), нистагм 6% (5%), нечеткость зрения 6% (2%), рвота 5% (4%), атаксия 4% (0%), боль в верхней части живота 3% (2%), тревога 3% (2%), запор 3% (2%), диспепсия 3% (2%), боль в спине 3% (1%), нарушение походки 3% (1%), вертиго 3% (1%).

Прекращение приема руфинамида в контролируемых клинических исследованиях

В контролируемых двойных слепых клинических исследованиях 9% педиатрических и взрослых пациентов, получавших руфинамид в качестве дополнительной терапии, и 4% пациентов, получавших плацебо, прекратили прием в результате развития неблагоприятной реакции. Побочные реакции, наиболее часто приводившие к отказу от руфинамида (>1%), используемого в качестве дополнительной терапии, как правило, сходны у взрослых и педиатрических больных.

У педиатрических больных (в возрасте от 4 до менее чем 17 лет) в двойных слепых клинических исследованиях 8% пациентов, получавших руфинамид в качестве дополнительной терапии (в рекомендованной в США дозе 45 мг/кг/сут), и 2% пациентов, получавших плацебо, прекратили прием в результате неблагоприятной реакции. Побочные реакции, наиболее часто приводившие к прекращению приема руфинамида (>1%), используемого в качестве дополнительной терапии, представлены ниже.

Наиболее распространенные побочные реакции, приведшие к прекращению приема у педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до менее чем 17 лет) в объединенных двойных слепых испытаниях дополнительной терапии

Рядом с названием указана частота побочного эффекта при приеме руфинамида (N=187) в процентах, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=182).

Судороги 2% (1%), сыпь 2% (1%), усталость 2% (0%), рвота 1% (0%).

В двойных слепых клинических исследованиях у взрослых 10% пациентов, получавших руфинамид в качестве дополнительной терапии (в дозах до 3200 мг/сут), и 6% пациентов, получавших плацебо, прекратили прием в результате развития побочного действия. Неблагоприятные реакции, наиболее часто приводившие к прекращению приема руфинамида (>1%), применяемого в качестве дополнительной терапии, представлены ниже.

Наиболее распространенные побочные реакции, приведшие к прекращению приема у взрослых пациентов в объединенных двойных слепых испытаниях дополнительной терапии

Рядом с названием указана частота побочного эффекта при приеме руфинамида (N=823) в процентах, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=376).

Головокружение 3% (1%), усталость 2% (1%), головная боль 2% (1%), тошнота 1% (0%), атаксия 1% (0%).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний

Руфинамид назначали 1978 пациентам с эпилепсией в период проведения клинических испытаний (плацебо-контролируемых и открытых). Побочные реакции, встречавшиеся во время этих исследований, были зарегистрированы исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. Для обеспечения значимой оценки доли больных, у которых развились неблагоприятные реакции, эти случаи были сгруппированы в стандартизированные категории в соответствии с классификацией MedDRA. Побочные эффекты, отмечавшиеся по крайней мере 3 раза и, как считается, возможно связанные с лечением, включены в списки системно-органных классов, представленные ниже. Термины, не упоминающиеся ниже, — это те неблагоприятные реакции, которые уже упоминались выше или являются слишком общими, чтобы быть информативными, или связанные с процедурами, а также наблюдавшиеся в общей популяции. Некоторые случаи, встречавшиеся менее 3 раз, также включены, учитывая их медицинскую значимость. Поскольку отчеты включают события, наблюдавшиеся в открытых исследованиях, неконтролируемых наблюдениях, причинно-следственная связь с приемом руфинамида не может быть достоверно определена.

Случаи классифицированы в соответствии с системами органов и перечислены в порядке убывания частоты следующим образом: часто — происходят по крайней мере у 1/100 пациентов; нечасто — отмечаются от 1/100 до 1/1000 больных; редко — менее чем 1/1000 пациентов.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лимфаденопатия, лейкопения, нейтропения, железодефицитная анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердца: нечасто — блокада правой ножки пучка Гиса, AV-блокада первой степени.

Нарушения метаболизма и питания: часто — снижение аппетита, повышение аппетита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — поллакиурия; нечасто — недержание мочи, дизурия, гематурия, нефролитиаз, полиурия, энурез, никтурия.

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения об этих реакциях поступают спонтанно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Со стороны кожи: синдром Стивенса-Джонсона и другие серьезные кожные высыпания с вовлечением слизистой оболочки.

Взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на руфинамид

Другие ПЭП. Совместное применение руфинамида с известными ферментиндуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида.

У пациентов, получающих терапию руфинамидом и начавших прием вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови. Наиболее заметное повышение концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (<30 кг). Поэтому следует рассмотреть возможность уменьшения дозы руфинамида у пациентов с массой тела <30 кг, которые начинают прием вальпроевой кислоты. Пациентам с массой тела <30 кг, принимающим одновременно вальпроевую кислоту, рекомендуется принимать руфинамид в меньшей максимальной дозе. Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью через 2 дня дозу руфинамида можно повышать на 200 мг/сут до максимальной рекомендованной дозы 600 мг/сут.

Добавление или отмена этих ЛС, или изменение дозы на фоне терапии руфинамидом может потребовать коррекции дозы руфинамида.

Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида на фоне совместного применения с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.

Влияние руфинамида на другие ЛС

Другие ПЭП. Фармакокинетические взаимодействия между руфинамидом и другими ПЭП оценивали у пациентов с эпилепсией с помощью моделирования популяционной фармакокинетики. Руфинамид не оказывал клинически значимое влияние на Css карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроевой кислоты.

RxList.com

Влияние руфинамида на другие ПЭП. Популяционный фармакокинетический анализ средних Css карбамазепина, ламотриджина, фенитоина, фенобарбитала, топирамата и вальпроата показал, что типичные уровни средних Css руфинамида имеют незначительный эффект на фармакокинетику других ПЭП. Любые эффекты, когда они отмечались, были более выражены в педиатрической популяции.

Данные лекарственного взаимодействия руфинамида с другими ПЭП при совместном применении

Рядом с названием ПЭП указан эффект руфинамида на концентрацию ПЭП1, через «/» — влияние ПЭП на концентрацию руфинамида.

Карбамазепин — снижение на 7–13%2/снижение на 19–26% в зависимости от дозы карбамазепина.

Ламотриджин — cнижение на 7–13%2/нет эффекта.

Фенобарбитал — увеличение на 8–13%2/снижение на 25–463, 4 независимо от дозы или концентрации фенобарбитала.

Фенитоин — увеличение на 7–21%2/уменьшение на 25–46%3, 4независимо от дозы или концентрации фенитоина.

Топирамат — нет эффекта/нет эффекта.

Вальпроат — нет эффекта/увеличение от <16 до 70%3 в зависимости от концентрации вальпроата.

Примидон — не исследовали /уменьшение на 25–46%3, 4 независимо от дозы или концентрации примидона.

Бензодиазепины5 — не исследовали/нет эффекта.

1 Прогнозы базируются на концентрациях руфинамида при максимальной рекомендованной дозе руфинамида.

2 Максимальные прогнозируемые изменения будут у педиатрических больных и взрослых пациентов, у которых достигаются значительно более высокие уровни руфинамида, поскольку эффект руфинамида на эти ПЭП зависит от концентрации.

3 Бóльшие эффекты у педиатрических больных при высоких дозах/концентрациях ПЭП.

4 Фенобарбитал, примидон и фенитоин были рассмотрены как единая ковариата (индукторы фенобарбиталового типа) для оценки влияния этих ЛС на клиренс руфинамида.

5 Все соединения класса бензодиазепинов были объединены для оценки класс-эффекта на клиренс руфинамида.

Фенитоин. Снижение клиренса фенитоина, оцениваемое при типичных уровнях руфинамида (средний Css 15 мкг/мл), по прогнозам, увеличивает уровень фенитоина в плазме на 7–21%. Поскольку фенитоин, как известно, имеет нелинейную фармакокинетику (клиренс становится максимальным при высших дозах), то возможно, что экспозиция будет больше, чем прогнозируемая с использованием моделирования.

Влияние других ПЭП на руфинамид. Сильные индукторы цитохрома Р450, такие как карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, по-видимому, увеличивают клиренс руфинамида. Учитывая то, что в большинстве клиренс руфинамида несвязан с CYP-зависимым путем метаболизма, наблюдавшееся снижение плазменных уровней карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала и примидона вряд ли обусловлено индукцией изоферментов цитохрома P450. Другие факторы, объясняющие это взаимодействие, непонятны. Любые эффекты, имевшие место, вероятно, будут более заметными у педиатрических пациентов.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении руфинамида в дозе 800 мг 2 раза в сутки и комбинированного перорального контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтистерон 1 мг) в течение 14 дней, значения AUC0–24 этинилэстрадиола и норэтистерона снижались в среднем на 22 и на 14% соответственно. Исследования с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводились. Женщины репродуктивного возраста, принимающие гормональные контрацептивы, должны применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.

Изоферменты цитохрома Р450. Руфинамид метаболизируется путем гидролиза, поэтому изоферменты цитохрома Р450 не принимают значительного участия в процессе его метаболизма. Более того, руфинамид не ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, клинически значимые взаимодействия, опосредованные ингибированием изоферментов цитохрома Р450 руфинамидом, маловероятны. Руфинамид индуцирует изофермент CYP3A4 и поэтому может снижать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью этого изофермента. Интенсивность этого эффекта — слабая или умеренная. Средняя активность изофермента CYP3A4, определяемая по клиренсу триазолама, увеличивается на 55% после 11 дней применения руфинамида в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Экспозиция триазолама понижается на 36%. Более высокие дозы руфинамида могут приводить к более выраженной индукции. Руфинамид может снижать экспозицию субстратов других изоферментов цитохрома Р450 или транспортных белков, например P-gp.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами, принимающими вещества, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, в течение двух недель от начала или после завершения терапии руфинамидом или после любого значимого изменения дозировки. Может потребоваться коррекция дозы ЛС сопутствующей терапии. Следует также использовать эти рекомендации, если руфинамид применяется одновременно с ЛС с узким терапевтическим диапазоном, такими как варфарин и дигоксин.

Исследование взаимодействия, проведенное у здоровых добровольцев, не выявило влияние руфинамида в дозе 400 мг 2 раза в сутки на параметры фармакокинетики оланзапина — субстрата изофермента CYP1А2.

Отсутствуют данные о взаимодействии руфинамида с алкоголем.

Передозировка

При многократном приеме суточной дозы до 7200 мг значимых симптомов передозировки не зарегистрировано.

При острой передозировке может быть показано промывание желудка или искусственное вызывание рвоты. Специфического антидота не существует. Рекомендована симптоматическая терапия, в т.ч. гемодиализ.

Особые указания

Таблетки руфинамида содержит в своем составе лактозу, поэтому противопоказано применять их пациентам с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость лактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/лактозы.

Добавить аптеку

Внимание! Есть противопоказания, необходимо ознакомление с инструкцией или консультация врача.

Информация для совершеннолетних, о рецептурных препаратах для медицинских специалистов.

Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться
Для поиска укажите где вы
Федеральный округ
Центральный
Северо-Западный
Южный
Северо-Кавказский
Приволжский
Уральский
Сибирский
Дальневосточный
Регион
Населенный пункт