- Фармакотерапевтическая группа:
- Альфа-адреноблокаторы в комбинациях
- м-Холинолитики в комбинациях
- Нозологическая классификация (МКБ-10):
- N31.1 Рефлекторный мочевой пузырь, не классифицированный в других рубриках
- N31.2 Нейрогенная слабость мочевого пузыря, не классифицированная в других рубриках
- N39.3 Непроизвольное мочеиспускание
- N40 Гиперплазия предстательной железы
- R32 Недержание мочи неуточненное
- R39.1 Другие трудности, связанные с мочеиспусканием
Подробное описание
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия. Комбинированное ЛС, содержащее два активных вещества — солифенацин и тамсулозин. Данные активные вещества имеют независимые и взаимодополняющие механизмы действия при лечении симптомов нижних мочевых путей, связанных с ДГПЖ, при наличии симптомов наполнения.
Солифенацин — селективный конкурентный ингибитор мускариновых рецепторов мочевого пузыря, преимущественно м3-подтипа, имеет низкое сродство или отсутствие сродства к другим рецепторам, ферментам и ионным каналам.
Тамсулозин — альфа1-адреноблокатор. Он является селективным конкурентным блокатором постсинаптических альфа1-адренорецепторов, особенно альфа1A- и альфа1D-подтипов, отвечающих за расслабление гладкой мускулатуры нижних мочевых путей.
Фармакодинамическое воздействие. Солифенацин облегчает симптомы наполнения мочевого пузыря (ирритативные симптомы), связанные с действием ацетилхолина, который активирует м3-холинорецепторы в мочевом пузыре. Ацетилхолин активизирует сократительную функцию стенки мочевого пузыря, что проявляется в виде ургентных позывов к мочеиспусканию или недержания мочи.
Тамсулозин облегчает симптомы опорожнения (обструктивные симптомы) путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Также уменьшает симптомы наполнения.
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность комбинации солифенацин + тамсулозин была продемонстрирована в результате клинического исследования III фазы у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне ДГПЖ. При приеме этой комбинации было отмечено статистически значимое уменьшение симптомов по шкале оценки ургентных позывов и частоты мочеиспускания, а также общей частоты мочеиспускания, среднего объема мочи, выделенного за одно мочеиспускание, и балла по подшкале наполнение IPSS (International prostate symptom score) по сравнению с тамсулозином в форме контролируемого высвобождения. Данные улучшения сопровождаются значительным увеличением показателя качества жизни по шкале IPSS и показателя качества жизни по опроснику оценки выраженности симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Кроме того, комбинация солифенацин + тамсулозин не уступала тамсулозину в форме контролируемого высвобождения в уменьшении симптомов при оценке общего балла по шкале IPSS (р<0,001).
Фармакокинетика
Исследование биодоступности при многократном приеме показало, что фармакокинетика при приеме комбинации солифенацин + тамсулозин сопоставима с фармакокинетикой при одновременном приеме солифенацина и тамсулозина в форме контролируемого высвобождения в аналогичной дозировке.
Абсорбция. После многократного приема комбинации солифенацин + тамсулозин значение Tmax солифенацина варьировало между 4,27 и 4,76 ч в разных исследованиях, тамсулозина — между 3,47 и 5,65 ч соответственно. Cmax солифенацина варьировала между 26,5 и 32 нг/мл, тамсулозина — между 6,56 и 13,3 нг/мл. AUC солифенацина варьировала между 528 и 601 нг·ч/мл, тамсулозина — между 97,1 и 222 нг·ч/мл. Абсолютная биодоступность для солифенацина составляла около 90%, в то время как тамсулозин абсорбировался на 70–79%.
Выведение. После однократного приема комбинации солифенацин + тамсулозин T1/2 солифенацина варьирует от 49,5 до 53,0 ч, тамсулозина — от 12,8 до 14,0 ч.
Дополнительно для комбинации солифенацин и тамсулозин:
Солифенацин
Абсорбция. Сmax достигается через 3–8 ч. Tmax не зависит от дозы. Сmax и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность — 90%.
Распределение. Vd солифенацина после в/в введения составляет примерно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98%) связан с белками плазмы, преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином.
Метаболизм. Солифенацин активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450. Однако существуют альтернативные метаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/ч, а конечный T1/2 — 45–68 ч. После приема внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты — один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).
Выведение. Через 26 дней после однократного введения 10 мг 14С-меченого солифенацина около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% — в фекалиях. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% — в виде N-оксидного метаболита, 9% — в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% — в виде 4R-гидроксиметаболита (активный метаболит).
Тамсулозин
Абсорбция. Для тамсулозина в форме контролируемого высвобождения абсорбция оценивается в 57% от введенной дозы. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой. Css тамсулозина в плазме достигает пика через 4–6 ч.
Распределение. Связь с белками плазмы — около 99%, Vd небольшой (около 0,2 л/кг).
Метаболизм. Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Большая часть тамcулозина представлена в плазме крови в неизмененном виде. Тамсулозин в основном метаболизируется в печени, преимущественно с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.
Выведение. Через 1 нед после однократного приема 0,2 мг 14С-меченого тамсулозина около 76% радиоактивности было выявлено в моче и 21% — в кале. В моче около 9% радиоактивности было обнаружено в виде неизмененного активного вещества; около 16% — в виде сульфата о-деэтилированного тамсулозина и 8% — в виде о-этоксифеноксиуксусной кислоты.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов
Пожилые люди. В исследованиях клинической фармакологии и биодоступности возраст пациентов варьировал от 19 до 79 лет. После применения комбинации солифенацин + тамсулозин самые высокие показатели концентрации были выявлены у пожилых пациентов, хотя наблюдалось почти полное совпадение с отдельными показателями более молодых пациентов. Комбинацию солифенацин + тамсулозин можно использовать у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика комбинации солифенацин + тамсулозин не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту комбинации относительно пациентов с почечной недостаточностью.
- Солифенацин. AUC и Сmax солифенацина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше — увеличение Сmax составляет около 30%, AUC — более 100% и T1/2 — более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучалась.
- Тамсулозин. Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 6 пациентов с легкой и умеренной формой (Cl креатинина больше или равен 30, но <70 мл/мин/1,73м2) или умеренно-тяжелой формой (Cl креатинина меньше или равен 30 мл/мин/1,732) почечной недостаточности и у 6 здоровых пациентов (Cl креатинина больше или равен 90 мл/мин/1,73м2). В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73м2) не изучалась.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика комбинации солифенацин + тамсулозин не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту комбинации у пациентов с печеночной недостаточностью.
- Солифенацин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина Сmax не меняется, AUC увеличивается на 60%, T1/2 увеличивается вдвое. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не определялась.
- Тамсулозин. Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у 8 здоровых пациентов. В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамcулозина гидрохлорида значительно не изменилась, а собственный клиренс неактивного тамcулозина умеренно изменился (32%). Фармакокинетика тамcулозина у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не изучалась.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к солифенацину или тамсулозину, проведение гемодиализа, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол), тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон), миастения, закрытоугольная глаукома, ортостатическая гипотензия, детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
Применение при беременности и кормлении грудью
Комбинация солифенацин + тамсулозин предназначена для применения только у лиц мужского пола.
Воздействие комбинации солифенацин + тамсулозин на репродуктивную функцию не изучалось. Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного воздействия солифенацина или тамсулозина на фертильность или развитие эмбриона/плода.
Побочные действия
Комбинация солифенацин + тамсулозин может вызвать побочные эффекты, связанные с м-холиноблокирующим действием солифенацина, чаще слабой или умеренной выраженности. Наиболее часто в ходе проведения клинических исследований с применением этой комбинации сообщалось о таких побочных эффектах, как сухость во рту (9,5%), запор (3,2%) и диспепсия (включая боли в животе — 2,4%). К другим общим нежелательным реакциям относятся головокружение (1,4%), нечеткость зрения (1,2%), усталость (1,2%) и расстройства эякуляции (включая ретроградную эякуляцию — 1,5%). Острая задержка мочеиспускания (0,3%, редко) — наиболее серьезный побочный эффект, который наблюдался в ходе лечения комбинацией силифенацин + тамсулозин при проведении клинических исследований.
Ниже приведены данные по частоте побочных реакций, возникавших при приеме комбинации солифенацин + тамсулозин, зарегистрированные в ходе клинического иследования, и по отдельности для солифенацина (5 и 10 мг) и тамсулозина (0,4 мг), которые взяты из инструкций по медицинскому применению соответствующих ЛС и могут возникнуть при приеме комбинации солифенацин + тамсулозин.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100 до <1/10); нечасто (более или равно 1/1000 до <1/100); редко (более или равно 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10,000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся в наличии данных).
Комбинация солифенацин + тамсулозин
Со стороны нервной системы: часто — головокружение.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.
Со стороны ЖКТ: часто — сухость во рту, диспепсия, запор.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно — задержка мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы: часто — нарушения эякуляции.
Нарушения общего состояния: часто — усталость.
Солифенацин
Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей, цистит.
Со стороны иммунной системы: неизвестно* — анафилактические реакции.
Со стороны метаболизма и питания: неизвестно* — снижение аппетита, гиперкалиемия.
Психические нарушения: очень редко* — галлюцинации, психоз; неизвестно* — бред.
Со стороны нервной системы: редко* — головокружение, головная боль; нечасто — сонливость, дисгевзия.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — сухость глаз; неизвестно* — глаукома.
Со стороны ССС: неизвестно* — тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — сухость в носу; неизвестно* — дисфония.
Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость во рту; часто — диспепсия, запор, тошнота, боль в животе; нечасто — ГЭРБ, сухость в горле; редко — рвота*, толстокишечная непроходимость, копростаз; неизвестно* — кишечная непроходимость, дискомфорт в области живота.
Гепатобилиарные нарушения: неизвестно* — нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сухость кожи; редко* — зуд, сыпь; очень редко* — аллергическая сыпь, отек Квинке, мультиформная эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: неизвестно* — мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — затруднение мочеиспускания; редко — задержка мочеиспускания; неизвестно* — почечная недостаточность.
Нарушения общего состояния: нечасто — усталость, периферический отек.
Тамсулозин
Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль; редко — обморок.
Со стороны органа зрения: неизвестно* — интраоперационная нестабильность радужной оболочки.
Со стороны ССС: нечасто — ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия; неизвестно* — фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — ринит; неизвестно* — одышка.
Со стороны ЖКТ: нечасто — запор, тошнота, диарея, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь, аллергическая сыпь; редко — отек Квинке; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны репродуктивной системы: часто — нарушения эякуляции; очень редко — приапизм.
Нарушения общего состояния: нечасто — астения.
* Побочные действия наблюдались после регистрации препарата. В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи с приемом тамсулозина и солифенацина представляется затруднительным.
Долгосрочные данные по безопасности комбинации солифенацин + тамсулозин
Виды и частота нежелательных реакций, которые наблюдались в ходе лечения в течение 1 года комбинацией солифенацин + тамсулозин, совпадали с наблюдавшимися в ходе 12-недельного исследования. Комбинация хорошо переносится, и не было выявлено особых нежелательных реакций, связанных с ее длительным приемом.
Взаимодействие
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6
Одновременное применение солифенацина и кетоконазола (200 мг в день) — мощного ингибитора изофермента CYP3A4 — вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг в день — трехкратное увеличение.
Одновременное применение тамсулозина с кетоконазолом в дозировке 400 мг в день приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.
Одновременный прием комбинации солифенацин + тамсулозин с верапамилом (умеренный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина в 2,2 раза и солифенацина — приблизительно в 1,6 раза.
Одновременный прием тамсулозина с сильным ингибитором CYP2D6 пароксетином (20 мг в день) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно.
Поскольку солифенацин и тамсулозин метаболизируются изоферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин).
Другие взаимодействия
Солифенацин:
- может снизить эффект ЛС, стимулирующих моторику ЖКТ (например метоклопрамид, цизаприд);
- исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4. Поэтому маловероятно, что солифенацин изменит клиренс ЛС, метаболизируемых этими изоферментами;
- прием солифенацина не вызывает изменений фармакокинетики R- или S-варфарина или их влияние на ПВ;
- прием солифенацина не оказывает воздействие на фармакокинетику дигоксина.
Тамсулозин:
- одновременное назначение других блокаторов альфа1-адренорецепторов может привести к гипотензивному эффекту;
- диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме человека in vitro. В свою очередь тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Диклофенак и варфарин могут увеличивать скорость выведения тамсулозина;
- при одновременном применении с фуросемидом отмечено некоторое снижение концентрации, однако это не требует изменения дозы, поскольку концентрация ЛС остается в пределах нормального диапазона;
- исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях тамсулозин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4. Поэтому маловероятно, что тамсулозин изменит клиренс ЛС, метаболизируемых этими изоферментами;
- при назначении тамсулозина вместе с атенололом, эналаприлом или теофиллином взаимодействия обнаружено не было.
Передозировка
Симптомы. Передозировка комбинацией солифенацина и тамсулозина может сопровождаться тяжелыми м-холиноблокирующими нарушениями наряду с острой гипотензией. Самая высокая доза, которую приняли случайно в ходе клинического исследования, соответствовала 126 мг солифенацина и 5,6 мг тамсулозина. Эта доза хорошо переносилась, было отмечено единственное нежелательное явление — сухость во рту слабой степени выраженности в течение 16 дней.
Лечение. В случаях передозировки необходимо назначить активированный уголь, промыть желудок, но не следует вызывать рвоту. Как и в случаях передозировки других м-холиноблокаторов, симптомы следует лечить следующим образом:
- при тяжелых м-холиноблокирующих эффектах центрального происхождения (галлюцинации, выраженная возбудимость) — физостигмин или активированный уголь;
- при судорогах или выраженной возбудимости — бензодиазепины;
- при дыхательной недостаточности — искусственное дыхание;
- при тахикардии — симптоматическое лечение по необходимости. Бета-адреноблокаторы следует использовать с осторожностью, поскольку одновременная передозировка с тамсулозином может потенциально привести к тяжелой гипотензии;
- при острой задержке мочи — катетеризация.
Как и в случае передозировки других м-холиноблокаторов, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (т. е. при гипокалиемии, брадикардии и одновременном приеме ЛС, вызывающих удлинение интервала QT) и пациентам с заболеваниями сердца (ишемия миокарда, аритмии, ХСН).
Острую гипотензию, которая может возникнуть после передозировки тамсулозина, следует лечить симптоматически. Маловероятно, что диализ будет эффективен, т.к. тамсулозин интенсивно связывается с белками плазмы.