Стронция ранелат (МНН)

Стимулирует in vitro образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности. В результате баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости. В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбируется на поверхности кристаллов гидроксиапатита и лишь в незначительной степени замещает Ca²⁺ в этих кристаллах в новообразованной кости. Не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с Ca²⁺, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Эти факторы обусловливают примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения. Вторичным эффектом стронция ранелата является небольшое уменьшение сывороточных концентраций Ca²⁺ и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности ЩФ, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями.

Стронция ранелат содержит 2 атома стабильного стронция и 1 молекулу ранеловой кислоты. Абсорбция, распределение и связывание с белками ранеловой кислоты — низкие (обусловлено высокой полярностью молекулы). Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности, быстро и в неизмененном виде выводится почками. Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата — 25% (19–27%). Tmax — 3–5 ч. Равновесная концентрация достигается через 2 нед. Одновременный прием с препаратами Ca²⁺ и пищей уменьшает биодоступность стронция на 60–70% по сравнению с показателями биодоступности при применении препарата через 3 ч после еды. Объем распределения стронция — 1 л/кг; связывание с белками плазмы — низкое (25%), при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Концентрация стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении длительного времени (до 60 мес) достигает плато примерно через 3 года терапии. Стронций не метаболизируется. Стронция ранелат не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Элиминация стронция время- и дозозависима. T1/2 стронция — около 60 ч, выводится почками и через ЖКТ. Клиренс стронция в плазме — 12 мл/мин, в почках — около 7 мл/мин. Пожилой возраст не оказывает влияния на фармакокинетику препарата. При хронической почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина — 30–70 мл/мин) клиренс стронция снижается на 30%, что приводит к возрастанию его плазменной концентрации. Данные по фармакокинетике препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), а также с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена), тяжелая хроническая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин).

Клинические данные по влиянию стронция ранелата в период беременности отсутствуют. В экспериментах на животных показано, что применение стронция ранелата в высоких дозах в период беременности приводит к развитию обратимых костных деформаций у потомства. Если данный препарат был ошибочно назначен при беременности, лечение должно быть немедленно прекращено.

Стронций выделяется с грудным молоком, поэтому не должен назначаться в период грудного вскармливания.

Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея (в основном в начале лечения).

Частота побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), иногда (>0,1%, <1%), редко (>0,01%, <0,1%), крайне редко (<0,01%).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; более часто, по сравнению с плацебо, отмечались — нарушение сознания (2,5 и 2,0% соответственно), снижение памяти (2,4 и 1,9%) и судороги (0,3 и 0,1%).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, неоформленный стул.

Со стороны кожных покровов: часто — дерматит, экзема.

Лабораторные показатели: транзиторное острое повышение активности креатинфосфокиназы (мышечно-скелетной фракции) более чем в 3 раза (в большинстве случаев самостоятельно возвращается к норме при продолжении лечения и не требует коррекции терапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии через 5 лет лечения составляет 0,7% при относительном риске 1,42 по сравнению с плацебо.

После 5 лет лечения нарушения со стороны нервной системы отмечались с более высокой частотой по сравнению с плацебо: нарушение сознания (2,6 и 2,1% соответственно), снижение памяти (2,5 и 2,0%), судороги (0,4 и 0,1%).

Постмаркетинговый опыт

Со стороны пищеварительной системы: рвота, абдоминальная боль, раздражение слизистых оболочек полости рта, включая стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона. Случаи развития тяжелого синдрома гиперчувствительности, включая лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS-синдром).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: скелетно-мышечная боль, включая спазм мышц, миалгию, оссалгию, артралгию и боль в конечностях.

Пищевые продукты, в т.ч. молочные продукты, а также ЛС, содержащие Ca²⁺, снижают биодоступность стронция ранелата на 60–70% (интервал в приеме — не менее 2 ч). Прием Al³⁺, Mg²⁺-содержащих антацидов за 2 ч до приема стронция ранелата, либо одновременно с ним, снижает абсорбцию стронция ранелата (уменьшение AUC на 20–25%), в то время как при приеме антацидов через 2 ч после приема стронция ранелата степень абсорбции практически не изменяется. Тетрациклины и хинолоны снижают абсорбцию.

Однократный прием препарата в дозах до 11 г, многократный прием (максимальная продолжительность 147 сут) в дозе 4 г не сопровождались развитием каких-либо специфических симптомов.

Лечение: прием молока или антацидных ЛС (с целью снижения абсорбции активного вещества в ЖКТ), индукция рвоты.