Выберите город
Вернуться
Добавить аптеку

Тетрабеназин (МНН)

Описание
Тетрабеназин
Фармакотерапевтическая группа:
Другие нейротропные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10):
G10 Болезнь Гентингтона
G25.9 Экстрапирамидное и двигательное расстройство неуточненное

Подробное описание

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Тетрабеназин является синтетическим производным бензохинолизина, который оказывает специфическое действие на ЦНС сходное с резерпином, но в отличие от последнего обладает незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.

Тетрабеназин нарушает метаболизм биогенных аминов, например серотонина, дофамина и норадреналина, в мозге, ингибирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях пресинаптических нейронов центральной нервной системы, что приводит к уменьшению количества моноаминов, в том числе дофамина в головном мозге. Истощение дофамина приводит к гипокинезии, способствующей снижению тяжести хореи. В синаптических нервных окончаниях тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов за счет обратимого и краткосрочного связывания везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). VMAT2 переносит моноамины на периферические и центральные нейроны, в то время как VMAT1 регулирует транспорт в периферических хромаффинных тканях. Тетрабеназин имеет более высокое сродство к VMAT2, чем к VMAT1, поэтому это ЛС обладает кратковременным незначительным периферическим действием.

Фармакокинетика

Тетрабеназин имеет низкую и неустойчивую биодоступность, активно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основным метаболитом является дигидротетрабеназин, который образуется путем редукции. Незначительное количество тетрабеназина в неизмененном виде выводится с мочой. Поскольку дигидротетрабеназин является таким же активным, как и тетрабеназин, предположительно он и определяет фармакологическую активность.

RxList.com

Всасывание

После назначения тетрабеназина внутрь, степень его всасывания составляла не менее 75%. После однократного приема в дозах от 12,5 до 50 мг, концентрация тетрабеназина в плазме обычно ниже предела определения из-за быстрого и экстенсивного метаболизма тетрабеназина в печени карбонил-редуктазой в активные метаболиты α-HTBZ (α-дигидротетрабеназин) и β-HTBZ (β-дигидротетрабеназин). α-HTBZ и β-HTBZ метаболизируются главным образом изоферментом CYP2D6. Сmax α-HTBZ и β-HTBZ достигается в течение от 1 до 1,5 ч после приема тетрабеназина. α-HTBZ впоследствии метаболизируется в минорный метаболит, 9-десметил-α-дигидротетрабеназин, β-HTBZ — в другой основной циркулирующий метаболит, 9-десметил-β-дигидротетрабеназин, Сmax которого достигается приблизительно через 2 ч после приема.

Влияние приема пищи

При изучении влияния приема пищи на биологическую доступность тетрабеназина испытуемые принимали его однократную дозу с пищей и без. Прием пищи не оказывал никакого влияния на средние концентрации в плазме, Cmax или AUC α-HTBZ или β-HTBZ. Поэтому тетрабеназин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Результаты ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) сканирования у людей показали, что после в/в введения меченного изотопом 11С тетрабеназина или α-HTBZ радиоактивность быстро распределялась в головной мозг с наибольшим связыванием в полосатом теле и наименьшим — в коре.

В исследовании in vitro изучалось связывание с белками плазмы крови человека тетрабеназина, α-HTBZ и β-HTBZ в концентрации от 50 до 200 нг/мл. Тетрабеназин связывался с белками в диапазоне 82–85%, α-HTBZ — 60–68% и β-HTBZ — 59–63%.

Метаболизм

После приема внутрь у людей были идентифицированы по меньшей мере 19 метаболитов тетрабеназина. α-HTBZ, β-HTBZ и 9-десметил-β-DHTBZ являются основными циркулирующими метаболитами, которые впоследствии метаболизируется до сульфатных или глюкуронидных конъюгатов. α-HTBZ и β-HTBZ образуются при посредстве карбонил-редуктазы, которая находится в основном в печени. α-HTBZ О-деалкилируется изоферментами цитохрома CYP450, главным образом изоферментом CYP2D6 при некотором участии изофермента CYP1A2 с образованием минорного метаболита 9-десметил-α-DHTBZ. β-HTBZ О-деалкилируется главным образом изоферментом CYP2D6 с образованием 9-десметил-β-DHTBZ.

Результаты исследований in vitro не позволяют предположить, что тетрабеназин, α-HTBZ или β-HTBZ, могут клинически значимо ингибировать изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A. Исследования in vitro также показали, что ни тетрабеназин, ни его α- или β-HTBZ метаболиты не могут привести к клинически значимой индукции изоферментов CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19.

Ни тетрабеназин, ни его α- или β-HTBZ метаболиты скорее всего не будут субстратами или ингибиторами P-gp при соответствующих концентрациях in vivo.

Исследования in vitro по оценке возможности взаимодействия 9-десметил-β-DHTBZ с другими ЛС не проводились. Активность этого метаболита по сравнению с активностью исходного средства неизвестна.

Выведение

После приема внутрь тетрабеназин экстенсивно метаболизируется в печени, и его метаболиты выводятся в основном почками. Значения Т1/2 α-HTBZ, β-HTBZ и 9-десметил-β-DHTBZ составляют 7, 5 и 12 ч соответственно. В исследовании баланса массы у 6 здоровых добровольцев примерно 75% от принятой дозы выводилось с мочой и 7–16% — с фекалиями. Неизменный тетрабеназин не был обнаружен в моче человека. Экскреция α-HTBZ или β-HTBZ составляла менее 10% от введенной дозы. Циркулирующие метаболиты, в т.ч. сульфатные и глюкуронидные конъюгаты метаболитов HTBZ, а также продукты его окислительного метаболизма, составляют большинство метаболитов в моче.

Особые группы пациентов

Пол. Влияние пола на фармакокинетику α-HTBZ или β-HTBZ не выявлено.

Раса. Расовые различия в фармакокинетике тетрабеназина и его основных метаболитов формально еще не изучены.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тетрабеназину; одновременный прием с резерпином; одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы; наличие гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм); депрессия; беременность и период грудного вскармливания; феохромоцитома; пролактин-зависимые опухоли, такие как опухоли гипофиза или рак молочной железы; детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием доказанной эффективности и безопасности применения).

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют подтвержденные данные о применении тетрабеназина беременными женщинами и потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует принимать тетрабеназин во время беременности при возможности применения других методов лечения. При необходимости применения этого ЛС в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Тетрабеназин противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости этого лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, выводится ли тетрабеназин в материнское молоко. В связи с тем, что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых тетрабеназином у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема тетрабеназина с учетом значения этого средства для матери.

Побочные действия

Побочные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением определенных органов и систем органов) и по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Со стороны психики: очень часто — депрессия; часто — беспокойство, бессонница, спутанность сознания; частота не установлена — дезориентация, повышенная нервная возбудимость.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость (при приеме высоких доз), паркинсонизм (при приеме высоких доз); нечасто — изменения уровня сознания; редко — злокачественный нейролептический синдром; частота не установлена — атаксия, акатизия, дистония, головокружение, амнезия.

Со стороны ССС: часто — гипотония; частота не установлена — брадикардия.

Со стороны ЖКТ: часто — дисфагия, тошнота, рвота, диарея, запор; частота не установлена — боль в эпигастрии, сухость во рту.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — тяжелые экстрапирамидные симптомы, включая ригидность мышц, вегетативные дисфункции; очень редко — повреждение скелетных мышц.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — гипертермия.

RxList.com

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В ходе проведения исследований тетрабеназин назначали 773 различным людям и пациентам. Условия и продолжительность экспозиции тетрабеназина сильно варьировали в клинико-фармакологических исследованиях здоровых добровольцев (n=259) с назначением однократных и многократных доз, в открытых (n=529) и двойных-слепых (n=84) исследованиях пациентов.

В рандомизированном 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с болезнью Гентингтона, побочные реакции были более распространены в группе с применением тетрабеназина, чем в группе плацебо. У 49 из 54 (91%) пациентов, принимавших тетрабеназин, наблюдалась одна или несколько побочных реакций, которые могли проявится в любое время в ходе исследования. Наиболее распространенными побочными реакциями были (>10% случаев, и по меньшей мере на 5% больше, чем в группе плацебо) седация/сонливость, усталость, бессонница, депрессия, акатизия и тошнота.

Побочные реакции, встречавшиеся у ≥4% пациентов

Количество и частота встречаемости (в %) наиболее распространенных побочных реакций, наблюдавшихся в любое время в ходе исследования у ≥4% больных, принимавших тетрабеназин (n=54), и с большей частотой, чем в группе плацебо (n=30, данные — в скобках), представлены ниже. Данные об этих побочных реакциях были получены при проведении 12-недельного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследование пациентов с болезнью Гентингтона: седация/сонливость — 31% (3%); бессонница — 22% (0%); депрессия — 19% (0%); тревожность/обострение тревожности — 15% (3%); раздражительность — 9% (3%); снижение аппетита — 4% (0%); навязчивые состояния — 4% (0%); акатизия — 19% (0%); затруднение балансировки — 9% (0%); паркинсонизм/брадикинезия — 9% (0%); головокружение — 4% (0%); дизартрия — 4% (0%); неустойчивая походка — 4% (0%); головная боль — 4% (3%); тошнота — 13% (7%); рвота — 6% (3%); усталость — 22% (13%); падение — 15% (13%); рваная рана (голова) — 6% (0%); экхимоз — 6% (0%); инфекция верхних дыхательных путей — 11% (7%); затрудненное дыхание — 4% (0%); бронхит — 4% (0%); дизурия — 4% (0%).

Повышение дозы было прекращено или доза исследуемого средства была снижена из-за 1 или нескольких побочных реакций у 28 из 54 (52%) пациентов, рандомизированных для приема тетрабеназина. В эти побочные реакции входили: седация (15), акатизия (7), паркинсонизм (4), депрессия (3), тревожность (2), усталость (1) и диарея (1). У некоторых пациентов наблюдалось более 1 побочной реакции и, следовательно, эти пациенты были учтены более чем 1 раз.

Побочные реакции связанные с экстрапирамидными симптомами

Встречаемость неблагоприятных реакций (в %), которые считаются экстрапирамидными побочными действиями, и наблюдавшихся с наибольшей частотой у пациентов, принимавших тетрабеназин (n=54), в сравнении с их встречаемостью в группе плацебо (n=30, в скобках), представлены ниже. Данные об этих побочных реакциях были получены при проведении 12-недельного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования пациентов с болезнью Гентингтона: акатизия1 — 19% (0%); экстрапирамидные нарушения2 — 15% (0%); любое экстрапирамидное нарушение — 33% (0%).

1Включая пациентов со следующими побочными действиями: акатизия, гипокинезия, возбужденное состояние.

2Включая пациентов со следующими побочными действиями: брадикинезия, паркинсонизм, экстрапирамидные расстройства, гипертония.

У некоторых пациентов могло наблюдаться более чем 1 побочное действие.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения тетрабеназина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Со стороны нервной системы: тремор.

Со стороны психики: спутанность сознания, обострение агрессивности.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани: гипергидроз, кожная сыпь.

Взаимодействие

Тетрабеназин не следует применять одновременно с резерпином, т.к. это средство может блокировать действие резерпина.

RxList.com

Резерпин необратимо связывается с VMAT2 и длительность его действия составляет несколько дней. Перед назначением тетрабеназина необходимо дождаться повторного появления симптомов хореи, чтобы избежать передозировки и истощения содержания серотонина и норадреналина в ЦНС. По крайней мере, должно пройти 20 дней после прекращения терапии резерпином до начала приема тетрабеназина. Тетрабеназин и резерпин не должны применяться одновременно (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Тетрабеназин не должен применяться одновременно с ингибиторами МАО.

RxList.com

Ингибиторы МАО. Тетрабеназин противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы МАО. Тетрабеназин не следует применять в комбинации с ингибиторами MAO, или в течение не менее 14 дней после прекращения терапии ингибиторами MAO (см. «Меры предосторожности»).

Леводопу следует назначать с осторожностью при лечении тетрабеназином, поскольку тетрабеназин подавляет действие леводопы и ослабляет тем самым ее эффективность.

Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, алкоголем, опиоидами, бета-адреноблокаторами, антигипертензивными ЛС, снотворными и нейролептиками не рекомендуется.

Целенаправленное исследование взаимодействия тетрабеназина in vivo не проводилось, поэтому ферменты, участвующие в его метаболизме, частично неизвестны. В исследованиях in vitro показано, что тетрабеназин может быть ингибитором изофермента CYP2D6, вследствие чего вызывает увеличение концентрации в плазме ЛС, метаболизирующихся при помощи изофермента CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP2D6 (например флуоксетин, пароксетин, тербинафин, моклобемид и хинидин), могут привести к увеличению концентрации в плазме активного метаболита дигидротетрабеназина, поэтому при совместном приеме они должны применяться с осторожностью. В этом случае, возможно, будет необходимо снижение дозы тетрабеназина.

RxList.com

Ингибиторы изофермента CYP2D6. В исследованих in vitro было показано, что α-HTBZ и β-HTBZ являются субстратами изофермента CYP2D6. Влияние ингибирования изофермента CYP2D6 на фармакокинетику тетрабеназина и его метаболитов изучали у 25 здоровых испытуемых после однократного приема 50 мг тетрабеназина, назначенного после 10-дневного приема сильного ингибитора изофермента CYP2D6 пароксетина в дозе 20 мг в день. Наблюдалось увеличение значения Cmax α-HTBZ примерно на 30% с одновременным приблизительно 3-кратным увеличением AUC α-HTBZ у испытуемых, принимавших пароксетин до приема тетрабеназина, по сравнению с пациентами, принимавшими только тетрабеназин. Значения Cmax и AUC β-HTBZ у пациентов, принимавших пароксетин до приема тетрабеназина, возрастали в 2,4 и 9 раз соответственно, в сравнении с этими показателями у пациентов, принимавших только тетрабеназин. Значения Т1/2 для α-HTBZ и β-HTBZ составляли приблизительно 14 ч при сочетанном применении пароксетина и тетрабеназина.

Сильные ингибиторы изофермента CYP2D6 (например пароксетин, флуоксетин, хинидин) заметно увеличивают экспозицию этих метаболитов. Влияние умеренных или слабых ингибиторов изофермента CYP2D6, таких как дулоксетин, тербинафин, амиодарон или сертралин, на экспозицию тетрабеназина и его метаболитов не оценивалось (см. «Меры предосторожности»).

Снижение дозы тетрабеназина может оказаться необходимым при добавлении к терапии сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 (например флуоксетин, пароксетин, хинидин) у пациентов принимающих его в стабильной дозе. Суточная доза тетрабеназина не должна превышать 50 мг/сут, а максимальная разовая доза — 25 мг у пациентов, применяющих сильные ингибиторы изофермента CYP2D6 (см. «Меры предосторожности»).

Тетрабеназин следует применять с осторожностью с ЛС, увеличивающими интервал QTс, в особенности с антипсихотическими ЛС (например хлорпромазином, тиоридазином), антибиотиками (например гатифлоксацином, моксифлоксацином) и антиаритмическими препаратами класса IA и III (например хинидином, прокаинамидом, амиодароном, соталолом).

RxList.com

Дигоксин. Дигоксин является субстратом Р-gp. Исследование, проведенное у здоровых добровольцев, показало, что тетрабеназин (25 мг 2 раза в день в течение 3 дней) не влияет на биодоступность дигоксина, что предполагает отсутствие влияния терабеназина в этой дозировке на Р-gp в ЖКТ. Исследования in vitro также не дают основания полагать, что тетрабеназин и его метаболиты являются ингибиторами P-gp.

Передозировка

Симптомы передозировки: сонливость, потливость, гипотония и гипотермия.

Лечение: симптоматическое.

Добавить аптеку

Внимание! Есть противопоказания, необходимо ознакомление с инструкцией или консультация врача.

Информация для совершеннолетних, о рецептурных препаратах для медицинских специалистов.

Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться
Для поиска укажите где вы
Федеральный округ
Центральный
Северо-Западный
Южный
Северо-Кавказский
Приволжский
Уральский
Сибирский
Дальневосточный
Регион
Населенный пункт