Тинидазол + Ципрофлоксацин (МНН)

Фармакодинамика

Тинидазол обладает противопротозойным и противомикробным действием. Механизм действия связан с угнетением синтеза и нарушением структуры ДНК-чувствительных микроорганизмов. Тинидазол эффективен в отношении простейших (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp.) и анаэробных (Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Peptococcus, Fusobacterium spp., Gardnerella vaginalis, Bacteroides melaninogenicus, Eubacterium spp. и Peptostreptococcus anaerobius) микроорганизмов.

Ципрофлоксацин — антибиотик широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушается репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий. Активен в отношении большинства аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, таких как E.coli, Klebsiella spp., S.typhi и другие штаммы Salmonella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Yersinia enterocolitica, Pseudomonas aeruginosa, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Vibrio cholerae, Staphylococcus aureus (включая метициллинустойчивые штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia, Mycoplasma hominis, Legionella pneumophila и Mycobacterium tuberculosis.

Фармакокинетика

Ципрофлоксацин и тинидазол хорошо абсорбируются в ЖКТ. Cmax каждого компонента достигается в течение 1–2 ч.

Биодоступность тинидазола — 100%, связывание с белками плазмы крови — 12%. T1/2 составляет приблизительно 12–14 ч. Тинидазол быстро проникает в ткани организма, достигая там высоких концентраций, проникает в цереброспинальную жидкость в концентрации, равной его концентрации в плазме, и подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах. Тинидазол экскретируется в желчь в концентрациях несколько ниже 50% его концентрации в сыворотке крови. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Метаболиты составляют 12% введенной дозы и выводятся также почками. Наряду с этим наблюдается незначительное выведение тинидазола через ЖКТ.

Биодоступность ципрофлоксацина составляет приблизительно 70%. При совместном применении с пищей абсорбция ципрофлоксацина замедляется. Приблизительно 20–40% ципрофлоксацина связывается с белками плазмы. Ципрофлоксацин хорошо проникает в жидкие среды и ткани организма: легкие, кожу, жировую, мышечную и хрящевую ткани, а также в костную ткань и органы мочеполовой системы, включая предстательную железу. Ципрофлоксацин обнаруживается в высоких концентрациях в слюне, слизи носовой полости и бронхах, лимфе, перитонеальной жидкости, желчи и семенной жидкости. Частично ципрофлоксацин метаболизируется печенью. Приблизительно 50% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками, 15% выводится почками в виде активных метаболитов, таких как оксоципрофлоксацин. Остальная часть дозы выводится с желчью, частично всасываясь повторно. Приблизительно 15–30% ципрофлоксацина выводится через ЖКТ. T1/2 составляет приблизительно 3,5–4,5 ч. T1/2 может удлиняться при выраженной почечной недостаточности и у пожилых пациентов.

Гиперчувствительность к ципрофлоксацину (в т.ч. к другим фторхинолонам), тинидазолу (в т.ч. к другим имидазолам); болезни крови, угнетение костномозгового кроветворения; острая порфирия; органические поражения нервной системы; одновременный прием с тизанидином (риск выраженного снижения АД и наступления выраженной сонливости); детский возраст (до 18 лет); беременность; период лактации; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (при наличии лактозы в готовой лекарственной форме).

Тинидазол может оказывать мутагенное и канцерогенное действие, поэтому применение комбинации тинидазол + ципрофлоксацин при беременности противопоказано.

Тинидазол и ципрофлоксацин экскретируются в грудное молоко, поэтому применение комбинации тинидазол + ципрофлоксацин в период лактации противопоказано.

Нежелательные реакции перечислены по частоте в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным, включая единичные случаи).

Ципрофлоксацин

Инфекции и паразитарные заболевания: нечасто — микотические суперинфекции; редко — псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным смертельным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия; редко — лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия; очень редко — гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: нечасто — снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко — гипергликемия, гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто — психомоторная гиперактивность, ажитация; редко — спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сновидений (ночные кошмары), депрессия, галлюцинации; очень редко — психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид).

Со стороны ЦНС: нечасто — головная боль, головокружение, нарушение сна; редко — парестезия и дизестезия, гипестезия, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко — мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (псевдотуморозная симптоматика); частота неизвестна — периферическая нейропатия и полинейропатия.

Со стороны органа зрения: редко — расстройства зрения; очень редко — нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах, потеря слуха; очень редко — нарушения слуха.

Со стороны сердца: редко — тахикардия; частота неизвестна — удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в т.ч. типа «пируэт», чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT).

Со стороны сосудов: редко — вазодилатация, снижение АД, ощущение прилива крови к лицу; очень редко — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — нарушение дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко — нарушение функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко — некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд, крапивница; редко — фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко — петехии, мультиформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в т.ч. потенциально угрожающий жизни.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия; редко — миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко — мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахиллова), обострение симптомов миастении.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек; редко — почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства: нечасто — болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко — отеки, потливость (гипергидроз); очень редко — нарушение походки.

Отклонения лабораторных показателей: нечасто — повышение активности ЩФ в крови; редко — изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна — повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Тинидазол

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, анорексия, диарея, глоссофития (черный «волосатый» язык), глоссит, тошнота, стоматит, рвота, металлический привкус во рту.

Со стороны нервной системы: усталость, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, сенсорные нарушения, вертиго.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек).

Прочие: приливы крови к коже лица, лихорадка, транзиторная лейкопения, темная моча.

Тинидазол

Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (для уменьшения риска развития кровотечений дозу уменьшают на 50%) и действие этанола (дисульфирамоподобные реакции). При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами необходим тщательный контроль ПВ и при необходимости — коррекция дозы антикоагулянта.

Не рекомендуется назначать с этионамидом.

Фенобарбитал ускоряет метаболизм.

Ципрофлоксацин

Образование хелатных соединений. Одновременный прием таблетированных форм ципрофлоксацина и катионсодержащих ЛС; минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо; сукральфата; антацидов; полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер) и ЛС с большой буферной емкостью, содержащих магний, алюминий или кальций, или, например, диданозина, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксацин следует принимать либо за 1–2 ч до, либо через 4 ч после приема этих ЛС. Это ограничение не относится к ЛС, принадлежащим к классу блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов.

Пища, в т.ч. молочные продукты. Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, не оказывает существенное влияние на всасывание ципрофлоксацина.

Омепразол. При сочетанном применении ципрофлоксацина и омепразола может отмечаться незначительное снижение Cmax в плазме крови и уменьшение AUC ципрофлоксацина.

Теофиллин. Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и соответственно — возникновение теофиллининдуцированных побочных явлений; в очень редких случаях эти побочные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина неизбежно, рекомендуется проводить постоянный контроль за концентрацией теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина.

НПВС. Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

Циклоспорин. При одновременной терапии ципрофлоксацином и циклоспорином наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо 2 раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

Варфарин. Одновременное применение ципрофлоксацина и варфарина может усилить эффект варфарина.

Глибенкламид. В отдельных случаях одновременное применение ципрофлоксацина и глибенкламида может усилить действие глибенкламида (гипогликемия).

Пробенецид. Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение пробенецида и ципрофлоксацина повышает концентрацию ципрофлоксацина в плазме крови.

Метотрексат. При одновременном применении ципрофлоксацина может замедляться тубулярный транспорт (почечный метаболизм) метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность побочных явлений метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими сочетанную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

Метоклопрамид. Метоклопрамид ускоряет абсорбцию ципрофлоксацина (при пероральном приеме), уменьшая его Tmax в плазме крови. При этом биодоступность ципрофоксацина не изменяется.

Тизанидин. В результате клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови: увеличение Cmax в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз). С увеличением концентрации тизанидина в сыворотке крови связаны гипотензивные и седативные побочные явления. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.

Дулоксетин. В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина и сильных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин) может вести к увеличению AUC и Cmax дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предположить вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Ропинирол. Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к увеличению Сmax и AUC ропинирола на 60 и 84% соответственно. Хотя обычно пациенты хорошо переносят лечение ропиниролом, имеются сообщения о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, связанном с развитием побочных эффектов при одновременном применении этих ЛС.

Лидокаин. В исследовании у здоровых добровольцев было установлено, что одновременное применение лидокаина и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его в/в введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина, при одновременном применении с ципрофлоксацином возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

Клозапин. При одновременном назначении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29 и 31% соответственно.

Симптомы: в случае острой передозировки превалирующими будут симптомы обратимого поражения мочевыделительной системы, возможны судороги, тошнота, рвота, спутанность сознания, психическое возбуждение.

Лечение: симптоматическое, включает вызывание рвоты или проведение промывания желудка; проведение мер по адекватной гидратации организма (инфузионная терапия); поддерживающую терапию. Специфический антидот при передозировке комбинации тинидазол + ципрофлоксацин отсутствует.

С помощью гемо- или перитонеального диализа выведение ципрофлоксацина незначительно (около 10%), но тинидазол может быть полностью выведен из организма.

С целью профилактики развития кристаллурии рекомендуется мониторировать функцию почек, включая pH и кислотность мочи.