Тиогуанин (МНН)

Является антиметаболитом группы аналогов пурина, обладает S-фазовой специфичностью. В организме человека тиогуанин быстро метаболизируется в активные внутриклеточные производные, основным из которых является 6-тиогуаниловая кислота. Эта кислота ингибирует ферменты, участвующие в синтезе и утилизации пуриновых нуклеотидов: после превращения в ди- и трифосфатные производные встраивается в виде «ложных» фосфодиэфирных мостиков в растущие цепи ДНК и РНК, нарушая таким образом их синтез. В пользу этого механизма свидетельствуют данные о корреляции устойчивости экспериментальных опухолей у животных к действию тиогуанина с потерей активности фермента, превращающего тиогуанин в тиогуаниловую кислоту. Другим механизмом резистентности к действию тиогуанина может быть увеличение катаболизма тиогуаниловой кислоты неспецифическими фосфатазами. Угнетает гемопоэз.

В опытах на крысах показано тератогенное действие тиогуанина в дозе, в пять раз превышающей дозу для человека.

Применяют преимущественно в комбинированной терапии острых и хронических лейкозов. Эффективность применения зависит от возраста и предшествующей химиотерапии. Особенно эффективен в комбинации с цитарабином и преднизолоном при острых и хронических миелолейкозах (в предбластной стадии и при бластном кризе). Может применяться также в комбинации с противоопухолевыми антибиотиками.

Эксперименты, проведенные в ходе клинического изучения с радиомеченным тиогуанином, показали, что после перорального применения он абсорбируется не полностью и вариабельно, в среднем из ЖКТ всасывается приблизительно 30% принятой дозы (колебания от 14 до 46%). Максимум радиоактивности в плазме достигался через 8 ч, и впоследствии уровень радиоактивности медленно снижался. При этом сам тиогуанин практически не определялся в плазме в течение всего периода измерений.

Метаболизируется в печени, превращаясь сначала в активные производные, а затем подвергаясь катаболизму, преимущественно путем метилирования. Выводится почками практически полностью в виде метаболитов (исходный препарат обнаруживается в моче в следовых количествах). Метилированный метаболит тиогуанина — 2-амино−6-метилтиопурин — появляется в моче очень быстро, и его количество достигает в ней максимума через 6–8 ч, а экскреция продолжается и через 12–22 ч после приема. Неорганические сульфаты (продукты дальнейшего катаболизма метилированного производного) появляются в моче несколько позднее, но через 8 ч после приема становятся основными метаболитами. В небольших количествах в моче обнаруживаются также тиомочевая кислота и некоторые неидентифицированные соединения.

Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (лейкопения — менее 3х10⁹/л, тромбоцитопения — до 100х10⁹/л), в т.ч. вследствие предшествующей лучевой терапии; подагра или нефроуролитиаз в анамнезе, недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (катализирует образование активного метаболита), нарушение функции печени и почек, острые инфекционные заболевания (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай).

Противопоказано при беременности (особенно I триместр).

Категория действия на плод по FDA — D.

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможного риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз: угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения (обычно бессимптомная).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, анорексия, изъязвление слизистых оболочек ЖКТ, гепатотоксическое действие, фиброз печени или токсический гепатит (желтушность склер или кожи) дозозависимый стоматит; облитерирующий эндофлебит печеночных вен, интестинальный некроз и перфорация (при комбинированных схемах химиотерапии).

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты (боль, в т.ч. в суставах, в области поясницы, отечность стоп и лодыжек),

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, зуд.

Прочие: угнетение иммунитета или инфекция (обычно бессимптомные, менее часто — повышенная температура тела или озноб, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание), менее часто — неустойчивость при ходьбе.

Эффект усиливают глюкокортикоиды (преднизолон), цитарабин, противоопухолевые антибиотики (взаимно). В сочетании с бусульфаном индуцирует развитие узловой регенеративной гиперплазии, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода; колхицин, сульфинпиразон или аллопуринол — увеличивают гиперурикемию. Препараты, вызывающие иммуносупрессию, усиливают индуцированную тиогуанином лейкопению и/или тромбоцитопению.

При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, при введении инактивированных вакцин возможно снижение выработки противовирусных антител.

Симптомы: ранние — тошнота, рвота, недомогание, гипертензия, потоотделение; поздние — миелосупрессия, азотемия.

Лечение: прием препарата немедленно прекращают, проводят поддерживающую терапию, назначают переливание тромбоцитарной массы, колониестимулирующие факторы; при сепсисе — терапия антибиотиками. В настоящее время фармакологический антагонист тиогуанина неизвестен.