Типранавир (МНН)

Фармакодинамика

ВИЧ-1 кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир угнетает активность протеазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro

Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции, 50% эффективная концентрация варьирует от 0,03 до 0,07 мкмоль (18–42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А, С, D, F, G, Н, CRF01 АЕ, CRF02 AG, CRF12 BF). Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена, 50% эффективные концентрации колеблются соответственно от 0,164 до 1 и от 0,233 до 0,522 мкмоль.

Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3,75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными ЛС in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действие, комбинация типранавира с ННИОТ (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.

Типранавир оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ энфувиртидом. In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.

Устойчивость. Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 мес и обладал 87-кратной устойчивостью к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине СА/Р2 в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации. Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста штамма ВИЧ-1 дикого типа в тех же условиях.

Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 нед были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 361, 43Т, 46L, 47V, 54A/M/V, 58Е, 69К, 74Р, 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.

В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения типранавиром, были мутации L33F/I, V82T/L и I84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна — из существующей ранее мутации 82А путем селекции 82Т, а другая — из дикого типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом рикошета после применения режима с использованием типранавира/ритонавира. У пациентов с исходными вирусами, не имевшими ранее возникшие мутации, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.

В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.

Перекрестная устойчивость. Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир и саквинавир.

Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов, выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных ЛС, в т.ч. различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2,5% изученных изолятов).

Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 дикого типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.

Изучение ЭКГ

Типранавир в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QT и не оказывает клинически значимое влияние на ЭКГ.

Фармакокинетика

Комбинация типранавира с низкой дозой ритонавира (2 раза в день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома Р450 CYP3A в печени, а также помпу, выводящую P-gp из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома Р450 CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC, С_mах, Cmin и уменьшает клиренс типранавира. Применение типранавира совместно с низкой дозой ритонавира (500/200 мг 2 раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с типранавиром, применявшимся в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.

Всасывание. Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для P-gp.

Cmax в плазме достигается в течение 1–5 ч после применения типранавира и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения. Фармакокинетика типранавира, применяющегося вместе с низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя Cmax типранавира в плазме после применения совместно с ритонавиром (500/200 мг 2 раза в сутки) в течение 2–4 нед без ограничений в приеме пищи составляла (94,8±22,8) мкмоль у женщин и (77,6±16,6) мкмоль у мужчин и достигалась примерно через 3 ч.

Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у женщин (41,6±24,3) мкмоль, а у мужчин (35,6±16,7) мкмоль. Величина AUC типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем (851±309) мкмоль·ч (клиренс — 1,15 л/ч) у женщин и (710±207) мкмоль·час (клиренс — 1,27 л/ч) у мужчин. Средний T1/2 составлял 5,5 ч у женщин или 6 ч у мужчин.

Влияние пищи на всасывание после приема внутрь. Установлено, что в случае приема типранавира совместно с ритонавиром во время еды (500–682 ккал, жир являлся источником 23–25% калорий) клинически значимые изменения фармакокинетических показателей не отмечались по сравнению с приемом типранавира/ритонавира натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения типранавира и ритонавира, типранавир должен приниматься во время еды.

При использовании типранавира вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC, С_mах и Cmin типранавира снижались на 25–29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов.

Распределение. Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (>99,9%).

Исследования распределения типранавира в спинно-мозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Метаболизм. Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира основное участие принимает CYP3A4.

Общий клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием эффекта первого прохождения через ЖКТ и печень.

Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом ¹⁴С-типранавира/ритонавира (500/200 мг 2 раза в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 ч после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир, составлявший не менее 98,4% от общей дозы, меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0,2% от меченной изотопом дозы). Бóльшая часть меченной дозы типранавира (около 79,9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4,9%) было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизмененном виде следовые количества типранавира (около 0,5%), основным метаболитом был глюкуронидный конъюгат типранавира (около 11%).

Выведение. Применение меченного изотопом ¹⁴С-типранавира у пациентов, получавших типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики бóльшая часть меченной изотопом дозы (около 82,3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4,4% от общей дозы. Кроме того, показано, что бóльшая часть меченной изотопом дозы (около 56,3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 ч после применения типранавира/ритонавира. После ежедневного применения типранавира/ритонавира (500/200 мг 2 раза в сутки) вместе с легкой пищей эффективный средний T1/2 типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял соответственно 4,8 и 6 ч.

Особые группы пациентов

Пол. Концентрация типранавира у женщин в целом выше, чем у мужчин. Это различие в концентрации не требует изменения дозы.

Раса. У мужчин европеоидной расы вариабельность концентрации типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы. Однако бóльшая часть данных у обеих рас сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира в целом выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек. У пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения из организма не ожидается.

Дисфункция печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени изменение дозы не требуется.

Влияние печеночной недостаточности средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. Типранавир противопоказан при средней и тяжелой печеночной недостаточности.

Гиперчувствительность; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью); совместное применение с антиаритмическими (такими как амиодарон, бепридил, хинидин), антигистаминными (такими как астемизол, терфенадин) ЛС, производными спорыньи (такими как дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), ЛС, влияющими на моторику ЖКТ (такими как цизаприд), антипсихотическими (такими как пимозид, сертиндол и кветиапин), седативными/снотворными (такими как мидазолам для приема внутрь, и триазолам) ЛС, антагонистами альфа₁-адренорецепторов (алфузозин) и силденафилом, когда они используются для лечения артериальной легочной гипертензии (т.к. вышеперечисленные ЛС метаболизируются с участием изоферментов CYP3A, совместное применение с типранавиром и низкой дозой ритонавира может привести к повышению их концентрации в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений); совместное применение с антиаритмическими ЛС в т.ч. флекаинидом, пропафеноном, и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности); одновременное применение с рифампицином; одновременное применение с растительными ЛС, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта); совместное применение с колхицином у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек; детский возраст до 12 лет.

Категория действия на плод по FDA — C.

Данных о применении типранавира у беременных нет. Типранавир должен использоваться во время беременности только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для предотвращения риска постнатальной трансмиссии ВИЧ. Матери должны прекратить кормление грудью, если они получают типранавир.

У взрослых самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость, боль в животе и гиперлипидемия.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших типранавир/ритонавир в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма и питания: часто — гипертриглицеридемия, гиперлипидемия; нечасто — гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела; редко — обезвоживание, похудание лица.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна; редко — внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит; редко — увеличение активности липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности ферментов печени, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит; редко — печеночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия;

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность.

Общие нарушения: часто — недомогание; нечасто — пирексия, гриппоподобный синдром, слабость.

В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами Herpes simplex и Herpes zoster.

Изменения лабораторных показателей: повышение активности ACT, AЛT, повышение уровня амилазы, Хс, триглицеридов, лейкоцитов.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что риск повышения активности трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гепатотоксичностъ. В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, отмечалось повышение активности ACT и АЛС чаще, чем в группе сравнения (10 и 3,4% соответственно). Фактором риска являлся сопутствующий гепатит В или С и базовое незначительное повышение активности ферментов АЛТ и ACT.

Гиперлипидемия. В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, гиперлипидемия отмечалась чаще, чем в группе сравнения (25,2 и 15,6% соответственно).

Кровоизлияния. Отмечено, что применение типранавира совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровоизлияний со смертельным исходом и без него. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие ЛС, которые могли быть причиной внутричерепных кровоизлияний или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов нарушений гематологических показателей, показателей коагулограммы или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровоизлияний.

Повышенный риск развития внутричерепных кровоизлияний наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в т.ч. получавших типранавир в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровоизлияний не установлена.

Кожная сыпь. В ходе клинических исследований частота возникновения сыпи была сопоставима в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, и в группе сравнения (16,3 и 12,5% соответственно). Случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зафиксировано не было.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии, включая применение ингибиторов протеазы, отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, а также повышение уровня КФК, миалгия, миозит; редко — рабдомиолиз (особенно при комбинации с НИОТ).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции. Также могут развиваться аутоиммунные заболевания, например Базедова болезнь (однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения), и реактивация вирусов Herpes simplex и Herpes zoster.

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Дети

Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь и повышение температуры. Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.

Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором изофермента CYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром отмечается суммарное ингибирование CYP3A. Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с ЛС, в основном метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других ЛС в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.

ЛС, применение которых противопоказано вследствие ожидаемых лекарственных взаимодействий и возможного развития серьезных неблагоприятных явлений, перечисляются в разделе «Противопоказания».

При использовании первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики какого-либо суммарного влияния на активность изофермента CYP2C9 или P-gp печени не отмечалось. После применения первой дозы суммарное влияние на активность изофермента CYP1A2 не наблюдалось, но в период устойчивого состояния фармакокинетики отмечалась умеренная индукция данного изофермента. После применения первой дозы отмечалось небольшое ингибирование изофермента CYP2C19, а в период устойчивого состояния фармакокинетики — умеренная индукция. После применения первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики выявлено значительное ингибирование изофермента CYP2D6, а также CYP3A4 и CYP3A5 в печени и кишечнике. Активность P-gp в кишечнике ингибировалась после применения первой дозы, но не изменялась в период устойчивого состояния фармакокинетики.

Типранавир метаболизируется с участием CYP3A и является субстратом для Р-gp. Совместное применение типранавира и ЛС, которые индуцируют CYP3A и/или Р-gp, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект. Совместное применение типранавира и ЛС, которые ингибируют Р-gp, может повысить концентрацию типранавира в плазме.

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы слияния

Энфувиртид. Совместное применение энфувиртида с типранавиром и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45%. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир. Типранавир/ритонавир в многократных дозах не оказывали существенное влияние на концентрацию ралтегравира в сыворотке крови. При совместном применении типранавира/ритонавира с ралтегравиром изменение дозы не требуется.

НИОТ

Зидовудин. Типранавир, применяющийся вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC зидовудина примерно на 35%. Не отмечается воздействие на концентрацию метаболитов зидовудина. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с типранавиром/ритонавиром не требуется.

Диданозин. Типранавир, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины AUC диданозина. Клиническая значимость уменьшения концентрации диданозина в плазме не установлена. Во избежание лекарственных взаимодействий прием диданозина должен быть отделен от приема типранавира/ритонавира по крайней мере на 2 ч.

Ламивудин, ставудин и эмтрицитабин. Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывает существенное изменение значения AUC ламивудина, ставудина и эмтрицитабина. Изменение дозы ламивудина, ставудина и эмтрицитабина не требуется.

Абакавир. Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC абакавира приблизительно на 40%. Клиническая значимость уменьшения концентрации абакавира не установлена, поэтому изменение дозы абакавира не требуется.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир. Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенное изменение концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется.

ННИОТ

Невирапин. Существенного взаимодействия между типранавиром, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется.

Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся 1 раз в день в дозе 600 мг в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг 2 раза в сутки) не оказывал существенное воздействие на значение AUC и С_mах типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей соответственно на 8,3 и 2,9%). Типранавир, применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC и Cmin эфавиренза.

Этравирин. Типранавир/ритонавир на 76% снижает значение AUC этравирина, что значительно уменьшает эффективность этравирина. Совместное применение типранавира/ритонавира с этравирином не рекомендуется.

Рилпивирин. Взаимодействие рилпинивира и типранавира не было изучено. Совместное применение с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром приводило к повышению концентрации рилпивирина в плазме, однако изменение дозы при совместном применении рилпивирина с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром не требовалось. При совместном применении типранавира/ритонавира с рилпивирином необходим тщательный контроль концентрации ЛС в плазме, т.к. может потребоваться коррекция их дозы.

Ингибиторы протеазы

Ампренавир, атазанавир, лопинавир, саквинавир. Одновременное использование типранавира и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводило к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется.

У пациентов, получающих комбинацию типранавир и ампренавир (оба вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения активности печеночных трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.

Данные о взаимодействии типранавира и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.

Другие ингибиторы протеазы. В настоящее время нет данных о взаимодействии типранавира/ ритонавира с другими (не перечисленными выше) ингибиторами протеазы.

Антагонисты альфа₁-адренорецепторов

Алфузозин. Одновременное применение типранавира и алфузозина приводит к увеличению концентрации алфузозина и может вызывать гипотензию.

Одновременное применение типранавира с алфузозином, когда он используется для лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.

Антипсихотические ЛС

Пимозид, сертиндол и кветиапин. Совместное применение типранавира/ритонавира с пимозидом, сертиндолом и кветиапином противопоказано, т.к. ингибирование изофермента CYP3 типранавиром/ритонавиром может привести к серьезным жизнеугрожающим состояниям, включая кому.

Противосудорожные ЛС

Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование карбамазепина в дозе 200 мг в день с типранавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме и уменьшению Cmin типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности.

Противогрибковые ЛС

Флуконазол. Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния фармакокинетики. Флуконазол повышает значение AUC и Cmin типранавира соответственно на 56 и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 мг в день.

Итраконазол и кетоконазол. Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с типранавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг в день.

Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов, участвующих в метаболизме вориконазола, предсказать его взаимодействие с типранавиром, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно. Необходимо избегать одновременного назначения типранавира/ритонавира с вориконазолом.

Противоподагрические ЛС

Колхицин является субстратом изофермента CYP3A и Р-gp. При совместном применении колхицина с типранавиром/ритонавиром у пациентов с нормальной функцией печени и почек может потребоваться снижение дозы колхицина или его отмена. Для лечения подагрического приступа применение колхицина у пациентов, получающих типранавир/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0,6 мг однократно, затем через 1 ч — 0,3 мг. Прием колхицина можно повторить не ранее чем через 3 дня. У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек совместное применение колхицина с типранавиром/ритонавиром противопоказано.

ЛС, применяющиеся для лечения гепатита С

Боцепревир. В фармакокинетических исследованиях было показано, что боцепревир снижал воздействие ритонавира, лопинавира, усиленного ритонавиром, атазанавира, усиленного ритонавиром, и дарунавира, усиленного ритонавиром. Воздействие боцепревира уменьшалось на 45 и 32% при совместном применении с лопинавиром, усиленным ритонавиром, и дарунавиром, усиленным ритонавиром. Эти лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность ингибиторов протеазы ВИЧ и/или боцепревира, поэтому совместное применение боцепревира и типранавира/ритонавира не рекомендуется.

Телапревир. Совместное применение типранавира и телапревира не изучалось. Телапревир метаболизируется в печени изоферментами CYP3A и является субстратом для Р-gp, в метаболизме телапревира могут принимать участие также другие изоферменты. При совместном применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром, и телапревира концентрация в плазме телапревира и ингибиторов протеазы, применяемых с ритонавиром, может меняться, поэтому совместное применение типранавира/ритонавира с телапревиром не рекомендуется.

Вазодилатирующие ЛС

Бозентан. У пациентов, получающих типранавир/ритонавир в течение как минимум 10 дней, начальная доза бозентана должна составлять 62,5 мг и приниматься каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, еще не получающих типранавир/ритонавир, прием бозентана должен прекращаться как минимум за 36 ч до начала применения типранавира/ритонавира. После начала применения типранавира/ритонавира в течение как минимум 10 дней прием бозентана возобновляется в дозе 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин. Типранавир, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает концентрацию в плазме аторвастатина в 8–10 раз и снижает значение AUC гидроксильных метаболитов примерно на 85%. Аторвастатин не оказывает значительное влияние на показатели AUC, С_mах и Cmin типранавира. Одновременное применение аторвастатина с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуется. В тех случаях, когда совместное применение необходимо, следует учитывать, что суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Рекомендуется начинать терапию с наименьшей дозы аторвастатина при тщательном клиническом контроле переносимости или использовать другие ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, такие как правастатин, флувастатин или розувастатин. Симвастатин и ловастатин метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома CYP3A4. Следует избегать одновременного использования симвастатина/ловастатина с типранавиром и низкой дозой ритонавира вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Розувастатин и правастатин. Типранавир (вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает значение AUC и С_mах розувастатина на 37 и 123% соответственно.

Одновременное применение типранавира/ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг в день), повышая ее постепенно, в зависимости от эффекта лечения, и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению. Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 мг/день), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина.

Ингаляционные бета-агонисты

Салметерол. Одновременное применение типранавира/ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих ЛС может повышать риск нежелательных реакций со стороны ССС, вызываемых салметеролом, в т.ч. удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Индукторы изоферментов CYP

Рифабутин. Типранавир (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетилрифабутина (активного метаболита) не более чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает Cmin типранавира на 16%. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг в день) по крайней мере на 75% (например 150 мг через день или 3 раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин. Одновременное применение типранавира и рифампицина противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в т.ч. типранавира, с рифампицином ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и развитию устойчивости вируса к типранавиру или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Противомалярийные ЛС

Галофантрин, люмефантрин. При одновременном применении типранавира/ритонавира и противомалярийных ЛС ожидается повышение концентрации последних. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых противомалярийными ЛС. Совместное применение типранавира/ритонавира с галофантрином и люмефантрином не рекомендуется.

Ингибиторы изоферментов CYP

Кларитромицин. Типранавир, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает значение AUC и Сmin кларитромицина соответственно на 19 и 68% и уменьшает значение AUC активного метаболита кларитромицина более чем на 95%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Кларитромицин увеличивает Cmin типранавира более чем на 100%. Это существенное увеличение Сmin может быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза в день, должны наблюдаться в отношении признаков токсичности.

У пациентов с нарушениями функции почек должны приниматься во внимание следующие изменения дозы: если Cl креатинина составляет 30–60 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, если Cl креатинина составляет <30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. У пациентов с нормальной функцией почек изменение дозы не требуется.

Кобицистат и ЛС, его содержащие. Типранавир/ритонавир не следует назначать совместно с кобицистатом и ЛС, его содержащими. Кобицистат значительно ингибирует печеночные ферменты. При совместном применении типранавира и кобицистата эффективность обоих ЛС значительно ниже, чем при их раздельном применении.

Аналог нуклеозидов — ингибитор ДНК-полимеразы

Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с типранавиром/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на их фармакокинетику. Поэтому данные ЛС могут применяться совместно без коррекции дозы.

Пероральные контрацептивы

Эстрогены. Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение AUC и С_maх этинилэстрадиола на 50%, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений.

Ингибиторы ФДЭ-5

Варденафил. При совместном применении комбинации типранавира и низкой дозы ритонавира с варденафилом необходимо соблюдать осторожность, т.к. использование данной комбинации может существенно повысить концентрацию варденафила и, как следствие, привести к увеличению частоты таких побочных реакций, как гипотензия, нарушение зрения, приапизм, обусловленных варденафилом.

Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе уже после первого приема типранавира/ритонавира приводило к увеличению воздействия тадалафила в 2,3 раза, хотя в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира изменений воздействия тадалафила не отмечалось.

Если тадалафил используется во время приема первой дозы типранавира/ритонавира, необходимо применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7–10 дней приема типранавира/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира, доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).

Силденафил. Безопасная и эффективная доза силденафила в случае совместного применения с типранавиром и ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и синкопе). Совместное применение типранавира/ ритонавира с силденафилом, использующимся для лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.

Антагонисты Н₂-рецепторов

Нет данных о взаимодействии типранавира/ритонавира с антагонистами Н₂-рецепторов. Снижение pH желудка в результате приема антагонистов Н₂-рецепторов не влияет на концентрацию типранавира.

Антиаритмические ЛС

Одновременное применение амиодарона, бепридила, хинидина с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации амиодарона, бепридила, хинидина.

Одновременное применение флекаинида, пропафенона, метопролола (при сердечной недостаточности) с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации флекаинида, пропафенона и метопролола.

Антигистаминные ЛС (антагонисты H₁-рецепторов)

Одновременное применение астемизола и терфенадина с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации астемизола и терфенадина.

Алкалоиды спорыньи

Одновременное применение дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина.

Антациды

При использовании типранавира вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидами, содержащими алюминий и магний (20 мл), значения AUC, С_mах и Cmin типранавира снижались на 25–29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов как минимум на 2 ч.

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол. Типранавир, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, уменьшает значения AUC и Сmax омепразола соответственно на 71 и 73%. Существенные клинические изменения концентрации типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечаются. При использовании омепразола совместно с типранавиром и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.

ЛС растительного происхождения

ЛС растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, не должны применяться одновременно с типранавиром/ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в т.ч. типранавиром, ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы. Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и развитию устойчивости вируса к типранавиру или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Другие ЛС

Цизаприд. Одновременное применение цизаприда с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации цизаприда.

Триазолам. Одновременное применение триазолама с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации триазолама.

Бупренорфин/налоксон. Одновременное применение бупренорфина/налоксона с типранавиром и ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При использовании этих комбинаций Cmin типранавира снижалась на 39%. Клиническое значение такого изменения концентрации типранавира неизвестно.

Бупропион. Типранавир, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений С_mах и AUC бупропиона примерно на 50%. При использовании комбинации этих трех ЛС необходим тщательный клинический контроль.

Наркотические анальгетики (метадон, меперидин). Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению Cmax метадона примерно на 50%. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в отношении развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что типранавир в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС.

Мидазолам. Одновременное использование мидазолама для приема внутрь и типранавира/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента CYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику ЛС, метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно в/в совместно с типранавиром/ритонавиром (в период устойчивого состояния

фармакокинетики), повышалась в 2,8 раза. Если типранавир/ритонавир применяются совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При использовании этих ЛС совместно с типранавиром/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации иммунодепрессантов.

Варфарин и другие пероральные антикоагулянты. Совместное применение типранавира/ритонавира и S-варфарина характеризовалось увеличением воздействия S-варфарина на 18% после использования первой дозы типранавира/ритонавира и уменьшением воздействия S-варфарина на 12% в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира. В случае комбинированного применения этих ЛС рекомендуется клинический (определение МНО) контроль.

Теофиллин. Типранавир, применяемый совместно с ритонавиром, может снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличение дозы теофиллина.

Дезипрамин. Типранавир, применяемый с низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.

Лоперамид. Фармакокинетический анализ показал, что при совместном применении типранавира/ритонавира и лоперамида значения AUC и С_mах лоперамида снижались соответственно на 51 и 61%, а Cmin типранавира снижалась на 26%. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Флутиказона пропионат. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально, отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и типранавира/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза от применения флутиказона пропионата для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Дигоксин. Необходим контроль за концентрацией дигоксина в плазме до достижения устойчивого состояния фармакокинетики типранавира.

Тразодон. Одновременное использование тразодона с типранавиром и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и синкопе. При использовании тразодона в комбинации с типранавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.

Симптомы: специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.

Лечение: антидот неизвестен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая удаление неабсорбировавшегося типранавира из ЖКТ путем промывания желудка и назначения активированного угля.