- Фармакотерапевтическая группа:
- Противоопухолевые средства растительного происхождения
- Нозологическая классификация (МКБ-10):
- C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
- C56 Злокачественное новообразование яичника
- C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный
- D46 Миелодиспластические синдромы
Подробное описание
Фармакологическое действие
Ингибирует топоизомеразу I (фермент, катализирующий спирализацию и деспирализацию ДНК), связывается с комплексом топоизомераза-ДНК и препятствует респирализации (восстановлению разорванных связей).
При в/в введении Т1/2 в терминальной фазе — 2–3 ч, концентрация в крови снижается медленно. Связывание с белками плазмы — 35%, объем распределения — 130 л. Равномерно распределяется между плазмой и клетками крови, проникает в цереброспинальную жидкость. Подвергается обратимому pH-зависимому гидролизу в области лактонового кольца: при pH ≤4 присутствует только в активной форме лактона, при физиологических значениях pH преобладает неактивная нециклическая гидроксилированная форма. Частично метаболизируется путем N-деметилирования в печени. Выводится с мочой (около 30%) и с желчью. На фоне почечной недостаточности (Cl креатинина 40–60 мл/мин) Т1/2 увеличивается на 14%, незначительно снижается объем распределения и на 33% редуцируется клиренс. При Cl креатинина 20–39 мл/мин Т1/2 удлиняется до 5 ч, объем распределения и клиренс уменьшаются на 25 и 66% соответственно (необходима коррекция дозы). Нарушение функции печени сопровождается снижением плазменного Cl до 67% и некоторым увеличением Т1/2 (коррекции режима дозирования не требуется). Клиренс у мужчин на 24% выше, чем у женщин (следствие различий массы тела). Снижение функции почек, характерное для пожилого возраста, может влиять на клиренс.
Противоопухолевый эффект проявляется через 9–12 нед (от 3 до 24 нед). Эффективен у пациентов, резистентных к препаратам, содержащим платину. Угнетает пролиферацию клеток крови (лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов).
Генотоксичен в отношении клеток млекопитающих, является потенциальным канцерогеном. Проявляет мутагенные свойства в культуре клеток лимфомы мышей L5178Y (in vitro) и кластогенность по отношению к культуре лимфоцитов человека (in vitro) и костного мозга мышей (in vivo). Не вызывает мутаций в бактериальных клетках. При введении крысам и кроликам в эквивалентных рекомендуемым для человека дозах, вызывает резорбцию зародышей, снижение массы тела и гибель плодов, увеличивает показатели пред- и постимплантационной смертности. При дозах, составляющих 50% рекомендуемых для человека, индуцирует появление пороков развития глаз (микроофтальмия, анофтальмия и др.), мозга (расширение желудочков), черепа и позвоночника.
Противопоказания
Гиперчувствительность, миелодепрессия (число нейтрофилов — менее 1,5·109/л и тромбоцитов не более 100·109/л), анемия (уровень гемоглобина меньше 90 г/л), тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 20 мл/мин), беременность, кормление грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): дозозависимая гематотоксичность — анемия (уровень гемоглобина не более 100 г/л — 95%, до 80 г/л — 40%), нейтропения (менее 1,5·109/л — 98%, до 0,5·109/л — 81%), лейкопения (до 3,0·109/л — 98%, менее 1,0·109/л — 32%), тромбоцитопения (менее 75·109/л — 63%, до 25·109/л — 26%), кровоточивость, кровотечение, в т.ч. скрытое.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота (79%), рвота (58%), диарея (42%), запор (39%), боль в животе (33%), стоматит (24%), анорексия, кишечная непроходимость.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (21%), парестезии (9%), утомляемость, астения.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, сыпь, крапивница и др.), нарушение дыхания, ангионевротический отек, дерматит.
Прочие: тотальная алопеция (42%), диспноэ (20%), сепсис (0,7% — летальный), лихорадка, развитие инфекций, артралгия, кровоподтек и покраснение в месте инъекции (в случае экстравазации).
Взаимодействие
Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению. Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, меркаптопурин и др.) повышают вероятность развития инфекций. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. На фоне НПВС повышается риск кровотечений.
Передозировка
Симптомы: выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.
Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.
Особые указания
Приготовление раствора: 4 мг препарата растворяют при добавлении во флакон 4 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация полученного раствора, имеющего желтый или желто-зеленый цвет, составляет 1 мг/мл. Путем последующего разведения 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций получают раствор с концентрацией 25–50 мкг/мл.