Фенофибрат (МНН)

Активируя рецепторы PPARα (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофиброевая кислота (активный метаболит фенофибрата) усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза аполипопротеина CIII. Активация PPARα также приводит к усилению синтеза аполипопротеинов AI и AII.

Описанные выше эффекты на липопротеины приводят к уменьшению содержания фракции ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится аполипопротеин В, и увеличению содержания фракции ЛПВП, к числу которых относятся аполипопротеины АI и AII.

За счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов (частое нарушение у пациентов с риском ИБС).

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает уровень общего холестерина на 20–25% и триглицеридов на 40–55% при повышении уровня ЛПВП-холестерина на 10–30%. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых уровень ЛПНП-холестерина снижался на 20–35%, использование фенофибрата приводило к снижению соотношений: «общий холестерин/ЛПВП-холестерин», «ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин» и «Апо В/Апо АI», являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние на уровень ЛПНП-холестерин и триглицериды, применение фенофибрата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, в т.ч. при сахарном диабете типа 2. Кроме того, снижает повышенный уровень фибриногена и мочевой кислоты в плазме; при длительной терапии уменьшает экстраваскулярные отложения холестерина.

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата — фенофиброевая кислота, T_maxкоторой в плазме достигается в течение 2–3 ч. Связывание фенофиброевой кислоты с белками плазмы — около 99%, Css достигается в течение 1 нед. Фенофибрат и фенофиброевая кислота не подвергаются окислительному метаболизму с участием цитохрома P450. T1/2 фенофиброевой кислоты — примерно 20 ч. Выводится преимущественно почками (фенофиброевая кислота и ее глюкуронид). Не кумулирует.

Клиренс фенофиброевой кислоты после однократного приема фенофибрата внутрь не изменяется в зависимости от возраста и составляет у пожилых пациентов (77–87 лет) 1,2 л/ч, у пациентов молодого возраста — 1,1 л/ч.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30мл/мин) экспозиция фенофиброевой кислоты повышается в 2,7 раза и наблюдается кумуляция при многократном приеме. При нарушении функции почек легкой и средней степени выраженности (Cl креатинина 30–80 мл/мин) увеличивается T1/2 фенофиброевой кислоты.

В клинических исследованиях было проведено сравнение двух разных форм фенофибрата — «микронизированной» и «немикронизированной». Сравнение образцов крови здоровых добровольцев после приема внутрь этих форм показало, что 67 мг «микронизированной» формы, биоэквивалентно 100 мг «немикронизированной» формы.

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз), тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30мл/мин), заболевания желчного пузыря, фотосенсибилизация или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном в анамнезе, возраст до 18 лет (адекватные и хорошо контролируемые исследования не проводились).

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, усталость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): венозная тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен), повышение уровня гемоглобина, лейкоцитоз.

Со стороны органов ЖКТ: абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, панкреатит, холелитиаз, повышение уровня печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, нарушение сексуальной функции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:миалгия, миозит, спазм мышц, мышечная слабость, рабдомиолиз.

Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд, крапивница.

Прочие: интерстициальная пневмония, фотосенсибилизация, алопеция, гиперкреатинемия, повышение мочевины в плазме крови.

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови (при одновременном применении следует соблюдать осторожность). В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на 1/3 с последующим постепенным подбором дозы под контролем уровня МНО.

При одновременном лечении фенофибратом и циклоспорином возможно снижение почечной функции (необходимо контролировать состояние функции почек у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных параметров). При одновременном назначении фенофибрата и потенциально нефротоксичных средств необходимо тщательно оценить риск и пользу и применять фенофибрат в наименьшей эффективной дозе.

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск рабдомиолиза, миопатии и острой почечной недостаточности (сочетанное применение не рекомендуется). Секвестранты желчных кислот снижают абсорбцию фенофибрата (фенофибрат следует принимать за 1 ч до или через 4–6 ч после их приема).

Исследования in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 и CYP1A2 цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2А6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Случаи передозировки не описаны.

Лечение: при подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Специфический антидот неизвестен. Гемодиализ неэффективен.