Финголимод (МНН)

Фармакодинамика

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами 1, 3 и 4-го типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в ЦНС через ГЭБ, связываясь с S1Р-рецепторами 1, 3, и 5-го типов на поверхности нейронов. Связываясь с S1Р-рецепторами лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

В течение 4–6 ч после однократного приема финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 нед, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось (по крайней мере однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме финголимода снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15–20% T-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приема финголимода в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 мес после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) (средний балл но шкале инвалидности — EDSS (Expanded Disability Status Scale — Расширенная Шкала Оценки Степени Инвалидизации) — 2) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме финголимода у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении финголимода достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты МРТ головного мозга пациентов с РРС на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (Tmax — 12–16 ч).

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Сss в плазме крови достигается в течение 1–2 мес регулярного приема финголимода (1 раз в сутки). Сss финголимода приблизительно в 10 paз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Пища не влияет на Сmax или экспозицию (AUC) финголимода или финголимода фосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови — 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови — <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимода фосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (Vd около (1200±260) л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с РРС, получавшим в равновесном состоянии финголимод в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимода фосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза (0,5 мг).

Биотрансформация

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата и за счет окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 мес) неизмененный финголимод (23,3%), финголимода фосфат (10,3%), неактивные метаболиты (М3 — кислый карбоксильный метаболит (8,3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9%) и М30 (7,3%).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода — (6,3±2,3) л/ч, средний кажущийся Т1/2 — 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному Т1/2.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5% от дозы). В течение 1 мес выводится около 89% дозы финголимода.

Отдельные группы пациентов

Пол и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокииетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению Сmax и AUC финголимода на 32 и 34% и на 25 и 14% финголимода фосфата соответственно.

Нарушение функции печени. Применение финголимода у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12, 44 и 103% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени Т1/2 остается неизменным, средней и тяжелой степени — увеличивается на 49–50%. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Cmax финголимода фосфата снижалась на 22%, a AUC увеличивалась на 38%. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени фармакокинетика финголимода фосфата не оценивалась.

Пожилые пациенты. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Гиперчувствительность к финголимоду; выявленный иммунодефицитный синдром; повышенный риск оппортунистических инфекций, в т.ч. у иммунокомпроментированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом; активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез); выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи; нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Категория действия на плод по FDA — C.

Перед началом лечения финголимодом врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о серьезном риске для плода и необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2–3 мес после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения финголимода и сохраняющимся риском для плода.

Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время его применения, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение финголимода у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.

При применении финголимода в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование ССС человека, данные по его применению во время беременности крайне ограничены. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения финголимода у пациентов данной категории.

Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.

В экспериментальных исследованиях финголимод выделялся с молоком лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание или отменить финголимод.

Ниже представлены нежелательные явления (НЯ), выявленные в результате трех клинических исследований у 2431 пациента с РРС. При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные НЯ: инфекции, макулярный отек и преходящая AV-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10%) при применении финголимода в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит и боль в спине. Самой частой причиной (частота>1%) прекращения терапии финголимодом в дозе 0,5 мг являлось повышение активности AЛT (2,2%).

Ниже представлены НЯ в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенной численности, оценить частоту их встречаемости не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано: частота неизвестна. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — грипп, синусит; часто — бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, например опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; нечасто — пневмония¹.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность, сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения.

Со стороны психики: часто — депрессия; нечасто — сниженное настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, мигрень; редко — синдром обратимой задней энцефалопатии¹.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — макулярный отек.

Со стороны сердца: часто — брадикардия, AV-блокада.

Со стороны сосудов: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзема, алопеция, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (ACT, ГГT, ACT); часто — повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто — нейтропения.

¹НЯ, связь которых с приемом финголимода расценивается как вероятная.

Инфекции

При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе применения плацебо — 1,4%.

Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную терапию ГКС (более 5 дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако причинно-следственная связь между лечением и летальным исходом не установлена. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы ГКС (в течение 5 дней), не отмечалось повышение частоты инфекций по сравнению с группой плацебо.

Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако причинно-следственная связь между летальными исходами и применением финголимода не установлена.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 до 5 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.

Макулярный отек

При применении финголимода в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3–4 мес после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью или снижением остроты зрения. При прекращении лечения в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения финголимодом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 ч после приема финголимода (среднее снижение на 12–13 уд./мин), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.

В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС AV-блокада 1-й степени (удлинение времени проведения импульса на ЭКГ) наблюдалась у 4,7% пациентов (1,6% в группе плацебо). AV-блокада 2-й степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 ч. В пострегистрационном периоде описаны отдельные случаи полной AV-блокады после приема первой дозы финголимода, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинское вмешательство, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная AV-блокада 2-й степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема финголимода, однако связь между приемом и данными событиями не доказана.

Дыхательная система

В клиническом исследовании после первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей ОФВ за 1-ю секунду и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24-му мес применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.

Повышение АД

В клинических исследованиях при применении финголимода в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение сАД в среднем на 3 мм рт.ст. и дАД на 1 мм рт.ст. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 мес после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений, артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3 раза выше ВГН и в 1,8% случаев — в ≥5 ВГН по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9 и 0,9% соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдалось в течение первых 6–9 мес терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом.

Нормализация активности AЛT в плазме крови происходила приблизительно через 2 мес после прекращения приема финголимода. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5 ВГН, продолжавших лечение, нормализация активности AЛT произошла приблизительно через 5 мес терапии.

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие лимфом, как В-клеточных, так и Т-клеточных. Частота развития лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случая на 10000 человеко-лет в общей популяции).

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококковых инфекций, в т.ч. изолированные случаи развития криптококкового менингита.

Гемофагоцитариый синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарпый синдром — состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в т.ч. ГКС) и иммуномодуляторами.

Поскольку ГКС обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы ГКС (в течение пяти дней), не отмечалось повышение частоты инфекций.

Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие ЛС, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон.

Ограничен опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию β-адреноблокаторами, БКК, снижающими ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими ЛС, которые могут снижать ЧСС (например дигоксин). Применение этих ЛС в комбинации с финголимодом может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приеме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на ЧСС, финголимод не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти ЛС. Если предполагается лечение финголимодом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию ЛС, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего мониторинга.

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические ЛС IА класса (например хинидин, прокаинамид) или III класса (например амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов IA и III классов возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует применять вместе с данными противоаритмическими ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие

Финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома Р450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимода фосфата на клиренс ЛС, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP, маловероятно.

Влияние финголимода и финголимода фосфата на метаболизм одновременно применяемых ЛС

Исследования in vitro показали, что финголимод и фингоголимода фосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома Р450 человека (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3А4/5 или 4A9/11). Таким образом, снижение клиренса ЛС, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома Р450, в присутствии финголимода и финголимода фосфата клинически маловероятно.

Способность финголимода и финголимода фосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм одновременно применяемых ЛС

В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома 3А4, 1A2, 4F2 и ABCB1 (Р-gp), а также активность изоферментов цитохрома 3А, 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 4F2; финголимода фосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома Р450 и АВСВ1 в присутствии финголимода маловероятно.

Транспортные белки

Финголимод, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки ЛС и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применения не менялась.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение финголимода в дозе 0,5 мг/сут и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидается.

Кетоконазол

В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимода фосфата (в 1,7 раза).

Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем

Одновременное применение изопреналина или атропина не оказывало влияние на экспозицию финголимода и финголимода фосфата. Одновременное применение атенолола и дилтиазема не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимода фосфата.

Карбамазепин

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимода фосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40%. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего.

Потенциальные взаимодействия

В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительное влияние флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата. Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, ГКС и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимое влияние на концентрацию (≤20%) финголимода и финголимода фосфата.

Вакцинация

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении финголимода не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии финголимодом, а также в течение 2 мес после прекращения лечения вакцинация может быть менее эффктивной.

Симптомы: здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием финголимода в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно отмечается в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 ч. Имеются сообщения о замедлении AV-проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях AV-блокады со спонтанным разрешением.

Лечение: в случае передозировки при приеме первой дозы финголимода важно выявить проявления брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять ЧСС и АД, а также проводить ЭКГ. Если через 6 ч после первого приема ЧСС составляет <45 уд./мин или проявились ЭКГ-признаки ≥2-й степеней AV-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении AV-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.