- Фармакотерапевтическая группа:
- Антиметаболиты
Подробное описание
Фармакологическое действие
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется (в течение нескольких минут после в/в инфузии) до 2-фтор-арабинофуранозиладенина (2-фтор-ара-А). Внутри клетки рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (основного метаболита). Последний ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Частично связывает РНК-полимеразу II и тормозит синтез белка (главным образом в S-фазе клеточного цикла). Активирует механизм фрагментации ДНК и апоптоз лимфоцитов (показано в исследованиях in vitro на лимфоцитах больных хроническим лимфолейкозом).
Оказывает цитотоксическое, иммунодепрессивное действие, угнетает гемопоэз.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Не обнаружено мутагенных свойств в тесте Эймса при использовании нескольких штаммов Salmonella typhimurium, включая штаммы TA−98, TA−100, TA−1535 и TA−1537. Не оказывал мутагенного действия на клетки яичников китайских хомячков в локусе гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы как в условиях метаболической активации, так и без нее. Однако в опытах in vitro с использованием этих клеток в условиях метаболической активации отмечались хромосомные аберрации. Установлено также, что в опытах in vitro как в условиях метаболической активации, так и без нее, флударабин вызывал увеличение частоты обмена сестринских хроматид.
В опытах на мышах, крысах и собаках выявлены дозозависимые неблагоприятные эффекты на репродуктивную систему самцов (уменьшение средней массы яичек у мышей и крыс, тенденция к ее снижению у собак, дегенерация и некроз сперматогенного эпителия у мышей, крыс и собак). Возможное неблагоприятное влияние флударабина на фертильность у человека в достаточной мере не оценено.
В ходе двух испытаний, проводившихся в Онкологическом центре M.D.Anderson (MDACC), штат Техас, и Юго-Западной группой онкологов (SWOG), США показана эффективность флударабина при лечении рефрактерных к терапии алкилирующими средствами больных с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Пациентам вводили флударабин в/в в дозе 22–40 мг/м2 (MDACC) и 15–25 мг/м2 (SWOG) ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Частота ремиссии в исследованиях MDACC и SWOG составила 48 и 32% соответственно. В обоих исследованиях полная ремиссия составила 13%, частичная ремиссия — 35% (MDACC) и 19% (SWOG). Эти данные были получены в соответствии со стандартными критериями Национального онкологического института. Способность флударабина вызывать значительное количество ремиссий у пациентов с устойчивым к терапии ХЛЛ свидетельствует о минимальной перекрестной резистентности с обычно применяемыми средствами для лечения ХЛЛ. Среднее время наступления ремиссии составило 7 нед (в пределах от 1 до 68 нед), по данным MDACC, и 21 нед (в пределах от 1 до 53 нед), по данным SWOG. После лечения флударабином медиана выживаемости всех пациентов с устойчивым к терапии ХЛЛ составила 43 и 52 нед в исследованиях MDACC и SWOG соответственно. В исследованиях MDACC улучшение до фазы II и более наблюдалось у 7 из 12 пациентов (58%), в исследованиях SWOG — у 5 из 7 пациентов (71%) с ХЛЛ III-IV фазы.
По данным Поддубной И.В., эффективность флударабина при III-IV стадиях неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ) неодинакова при применении на разных этапах болезни. При рецидиве заболевания и у рефрактерных к I линии терапии она составляет 40% (30–71%) при частоте полных ремиссий (ПР) 11% (4–12%); использование препарата в качестве I линии у нелеченных больных более результативно: общий эффект — 59% (44–87%), при двукратном увеличении частоты ПР — 22% (9–50%). Предварительные данные при использовании у рефрактерных больных комбинации флударабина с митоксантроном показали ПР 56–67% при результативности 90%, комбинации флударабин (25 мг/м2 3 дня), митоксантрон (10 мг/2 1 день), дексаметазон (5 дней) позволяют достичь ПР у 43–47%, частичной ремиссии — у 29–47% больных. При достижении ПР в 82% обнаружены молекулярные ремиссии, и в 84% ПР сохранялась в течение 2-х лет.
После разовой инфузии флударабина фосфата больным ХЛЛ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин Сmax 2-фтор-ара-А в плазме достигала 0,57 мкг/мл к окончанию инфузии. Умеренная кумуляция 2-фтор-ара-А с Сmax 0,54 мкг/мл наблюдалась после пяти введений препарата.
Средний Cl — 79 мл/мин/м2 (2,2 мл/мин/кг), средний уровень распределения — 83 л/м2 (2,4 л/кг). Элиминация происходит в 3 фазы с Т1/2альфа 5мин, Т1/2бета 1–2 ч и Т1/2гамма 10–20 ч соответственно.
После приема внутрь максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигают примерно 20–30% уровня, определяемого при в/в введении к концу инфузии, и сохраняются 1–2 ч после приема. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А — 50–65% после однократного приема внутрь препарата в виде раствора и таблеток.
Экскретируется преимущественно почками (40–60% введенной в/в дозы), примерно 23% в неизмененном виде.
После в/в введения и прима внутрь уровень 2-фтор-ара-А в плазме и величина AUC линейно зависят от дозы, в то время как Т1/2, плазменный клиренс и объем распределения от дозы не зависят. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек отмечается снижение клиренса креатинина, поэтому им показано уменьшение дозы.
Клеточная фармакокинетика. Активно транспортируется в лейкемические клетки, быстро рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат−2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным метаболитом. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ достигается в среднем через 4 ч. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на кумуляцию в опухолевых клетках. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из «клеток-мишеней» — в среднем 15–23 ч.
Противопоказания
Гиперчувствительность, нарушение функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин), декомпенсированная гемолитическая анемия, беременность и период кормления грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, слабость, тревожность, нарушение сознания и/или зрения, периферическая нейропатия; в редких случаях — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия или слепота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия); в редких случаях — сердечная недостаточность, аритмия.
Со стороны респираторной системы: отек легких или диффузный интерстициальный пневмонит с реакцией гиперчувствительности (кашель, повышенная температура тела, одышка).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, желудочно-кишечное кровотечение; менее часто — стоматит или воспаление слизистой оболочки полости рта.
Со стороны обмена веществ: редко — синдром лизиса опухоли (гиперурикемия, гематурия, учащенное мочеиспускание, гиперфосфатемия, гипокальциемия), метаболический ацидоз, гиперкалиемия, кристаллурия, почечная недостаточность.
Со стороны мочеполовой системы: редко — геморрагический цистит.
Со стороны кожных покровов: кожная сыпь; в редких случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие: иногда — снижение толерантности к инфекциям, отеки (отечность стоп и лодыжек); менее часто — выпадение волос.
Взаимодействие
Ингибиторы обратного захвата аденозина (дипиридамол и др.) снижают эффективность.
Снижает противоподагрическую эффективность аллопуринола, колхицина и сульфинпиразона.
Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, инактивированных вакцин — снижение выработки противовирусных антител.
Передозировка
Симптомы: при применении высоких доз (выше 96 мг/м2/сут в течение 5–7 дней) необратимые изменения в ЦНС (потеря зрения, кома, возможен смертельный исход); миелосупрессия (тромбоцитопения и нейтропения).
Лечение: выведение препарата из организма, симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфический антидот неизвестен.
Особые указания
Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Разведение флударабина должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, ампул и остатка неиспользованного препарата.
Рассыпанный или оставшийся препарат сжигают. При случайном попадании раствора препарата на кожу необходимо пораженный участок немедленно промыть водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе не допускается.
Избегать случайного внутрисосудистого попадания препарата.