Флуконазол (МНН)

Фармакодинамика

Капсулы, раствор для инфузий

Флуконазол — триазольное противогрибковое ЛС — мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность в условиях in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола в условиях in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; однако клиническое значение этого неизвестно.

При приеме внутрь и в/в введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность флуконазола при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp..

Установлена также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum, у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от системы цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов в плазме крови у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимое влияние на концентрации эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил-14-α-деметилаза), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующим фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами множественной лекарственной устойчивости (MDR), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам (CDR).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Капсулы, раствор для инфузий

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе, и Tmax в плазме крови составляет 0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а Т1/2 — около 30 ч. 90% Css достигается к 4–5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). При приеме внутрь Tmax — 4 ч.

Применение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% Css ко 2-му дню терапии. Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация средства в слюне и мокроте сходны с его концентрацией в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточную. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтевой пластинке после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтевых пластинках, через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтевых пластинках.

Препарат выводится в основном почками, примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный Т1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю — по другим показаниям.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Капсулы раствор для инфузий

Дети. Ниже представлены полученные значения Т1/2 (часы) и AUC (мкг·ч/мл) в зависимости от возраста и дозы флуконазола.

9 мес–13 лет: однократно внутрь 2 мг/кг — 25 ч и 94,7 мкг·ч/мл.

9 мес–13 лет: однократно внутрь 8 мг/кг — 19,5 ч и 362,5 мкг·ч/мл.

Средний возраст 7 лет: многократно внутрь 3 мг/кг — 15,5 ч и 41,6 мкг·ч/мл.

11 дней–11 мес: однократно в/в 3 мг/кг — 23 ч и 110,1 мкг·ч/мл.

5–15 лет: многократно в/в 2 мг/кг — 17,4* ч и 67,4* мкг·ч/мл.

5–15 лет: многократно в/в 4 мг/кг — 15,2* ч и 139,1* мкг·ч/мл.

5–15 лет: многократно в/в 8 мг/кг — 17,6* ч и 196,7* мкг·ч/мл.

* Показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 нед развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз, в то время пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составлял 74 ч (в пределах 44–185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30–131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27–68 ч).

Значение AUC составляло 271 мкг·ч/мл (в пределах 173–385 мкг·ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг·ч/мл (в пределах 292–734 мкг·ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг·ч/мл (в пределах 167–566 мкг·ч/мл) к 13-му дню.

Vd составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040–1680 мл/кг) на 13-й день.

Капсулы, раствор для инфузий

Пожилой возраст. При однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пациентов пожилого возраста 65 лет и старше (некоторые из них одновременно принимали диуретики) Tmax в плазме крови составляло 1,3 ч после приема и Сmax — 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — (76,4±20,3) мкг·ч/мл, а средний T1/2 — 46,2 ч. Значения этих фармакологических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пациентов пожилого возраста. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и Сmax в плазме крови. Cl креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0–24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже по сравнению с молодыми.

Капсулы, раствор для инфузий

Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой; прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. «Взаимодействие»); одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. «Взаимодействие»).

Капсулы, раствор для инфузий

Адекватных и контролируемых исследований по изучению применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривления бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности. Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — C.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Капсулы, раствор для инфузий

Переносимость флуконазола обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых* исследованиях по изучению применения флуконазаола отмечали следующие побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, кожный зуд).

Со стороны обмена веществ и питания*: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина в плазме крови, сывороточной активности AЛT, ACT, ЩФ, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, алопеция*, эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны сердца*: удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными ЛС наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. «Меры предосторожности»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Капсулы, раствор для инфузий

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими ЛС противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахикардия по типу «пируэт». Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и удлинению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых ЛС и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате удлинения интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут удлинение интервала QT на ЭКГ не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими ЛС, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардии по типу «пируэт») и вследствие этого — внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Одновременно принимаемые ЛС, влияющие на флуконазол. Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значения AUC и длительности Т1/2 флуконазола на 25 и 20% соответственно. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Одновременно принимаемые ЛС, на которые влияет флуконазол. Флуконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других ЛС, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных ЛС, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после его отмены в связи с длительным Т1/2.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и Vd, удлинение Т1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в плазме крови можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты — небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов неясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые ЛС (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает ПВ (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать ПВ в период терапии и в течение 8 нед после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови и психотропные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости одновременной терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax — на 25–32% и Т1/2 — на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации в плазме крови/эффекта.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении ЛС необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

БКК: некоторые БКК (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию БКК. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменение концентрации циклоспорина в плазме крови у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила в плазме крови может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими ЛС азолового ряда, возможно развитие аритмии — желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому совместное применение не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными ЛС следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию КФК в плазме крови. В случае значительного увеличения концентрации КФК в плазме крови или диагностируется, или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом рецепторов ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

НПВС: Сmax и AUC флурбипрофена в плазме крови увеличиваются на 23 и 81% соответственно. Аналогично: Сmax и AUC фармакологически активного изомера (S-(+)-ибупрофен) повышались на 15 и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmax и AUC целекоксиба в плазме крови увеличиваются на 68 и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВС, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВС.

При одновременном применении НПВС и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВС.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенное влияние на концентрацию гормонов в плазме крови не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови увеличиваются на 40 и 24% соответственно, а при применении 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона в плазме крови возрастают на 24 и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC саквинавира в плазме крови повышается приблизительно на 50%, Сmax — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изоферментом CYP3A4 и ингибирования Р-gp. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса изоферментом CYP3A4 и Р-gp. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Производные сульфонилмочевины: флуконазол приводит к удлинению Т1/2 производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) для приема внутрь. Пациентам с сахарным диабетом можно назначать одновременное применение флуконазола и производных сульфонилмочевины для приема внутрь, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того необходим регулярный контроль глюкозы крови и при необходимости — коррекция дозы производных сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики ЛС не отмечено при применении такролимуса в/в. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в плазме крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его одновременном применении с ЛС, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и сильными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например флуконазол). Может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) в плазме крови и т.о. приводить к нейротоксичности, что может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина в плазме крови на 84 и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен замедлением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней у больных со СПИДом и СПИД-ассоциированным комплексом установлено значительное увеличение в плазме крови AUC зидовудина (20%).

Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению Сmax и AUC вориконазола в плазме крови на 57 и 79% соответственно. Данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из ЛС. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия флуконазола (для приема внутрь) при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимое влияние на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола, взаимодействия с ЛС в результате однократного приема флуконазола неизвестны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими ЛС специально не изучалось, но оно возможно.

Раствор для инфузий

Флуконазол в виде раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 20% раствор декстрозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в декстрозе, 4,2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, 0,9% раствор натрия хлорида.

Флуконазол в виде раствора для инфузий можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях — судороги.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), симптоматическая терапия.

Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 мг внутрь) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.

Лечение необходимо продолжать до появления клинической/гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.